絕經(jīng)前后女性血漿同型半胱氨酸水平及相關(guān)因素研究

王園園，黃藝舟，寧玉梅，許 凌

(1.浙江省婦幼和生殖保健中心，浙江 杭州 310012；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江 杭州 310006)

絕經(jīng)是每個(gè)婦女生命進(jìn)程中必經(jīng)的生理過(guò)程，此期隨著卵泡耗竭和卵巢功能衰退，引起雌激素缺乏，卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)升高，近期可導(dǎo)致潮熱、盜汗等血管舒縮癥狀和神經(jīng)精神癥狀等，遠(yuǎn)期可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、糖脂代謝紊亂、心血管疾病(cardiovascular diseases，CVDs)、阿爾茲海默癥等風(fēng)險(xiǎn)增加，影響絕經(jīng)后女性的生活質(zhì)量。研究顯示，女性絕經(jīng)后CVDs的發(fā)生率和病死率較絕經(jīng)前上升約4倍，是中老年女性致死、致殘的重要原因[1]。然而，目前關(guān)于影響絕經(jīng)后女性CVDs發(fā)生的危險(xiǎn)因素仍未完全闡明，一定程度上對(duì)臨床早期預(yù)警和及時(shí)干預(yù)造成阻礙。相關(guān)研究表明，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，增加CVDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]；部分學(xué)者認(rèn)為Hcy是發(fā)生CVDs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。

Hcy是甲硫氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，參與體內(nèi)許多甲基化反應(yīng)和代謝途徑。Hcy的正常參考范圍是5～15μmol/L，《中國(guó)高血壓防治指南》定義血液Hcy水平≥15μmol/L為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)[4]。由于Hcy的參考值在不同種族和人群、不同測(cè)量方法之間有所不同，因此HHcy的定義是有爭(zhēng)議的，部分文獻(xiàn)中Hcy≥10μmol/L也被定義為HHcy[5]。研究表明，當(dāng)Hcy升高至10～15μmol/L時(shí)，卒中、CVDs和新發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[6]。近年來(lái)相關(guān)研究提示絕經(jīng)后女性Hcy水平較絕經(jīng)前升高，Hcy可能參與絕經(jīng)后CVDs的發(fā)生發(fā)展[7]。然而目前關(guān)于絕經(jīng)女性Hcy水平變化的流行病學(xué)調(diào)查仍較缺乏，絕經(jīng)后女性Hcy水平的改變程度、影響因素及其與CVDs的關(guān)聯(lián)等仍未完全明確。本研究分析絕經(jīng)前后Hcy水平、HHcy發(fā)生情況及其影響因素，并探討 Hcy與性激素和代謝指標(biāo)間的關(guān)系，為絕經(jīng)女性CVDs的防治提供預(yù)防和治療策略，提高圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后期女性生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月至2019年12月于杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院(杭州市第二人民醫(yī)院)因婦科良性疾病就診的40～69歲女性為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①40～69歲女性；②病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有內(nèi)分泌、風(fēng)濕疾病史、心血管疾病史、惡性腫瘤、放化療史者；②既往曾經(jīng)服用影響Hcy水平藥物(如葉酸、維生素B12等)、降血脂藥、類(lèi)固醇激素藥物者；③過(guò)去6個(gè)月內(nèi)使用激素治療者；④因醫(yī)源性因素(卵巢、子宮切除等)導(dǎo)致絕經(jīng)者。研究共納入研究對(duì)象622例，根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)(婦女自然絕經(jīng)1年以上)將其分為未絕經(jīng)組和絕經(jīng)組；根據(jù)Hcy水平，Hcy<10μmol/L者為Hcy正常組，Hcy≥10μmol/L者為HHcy組。本研究已通過(guò)倫理委員會(huì)審查。

1.2 調(diào)查內(nèi)容

收集研究對(duì)象的年齡、血壓、身高、體重、月經(jīng)史、絕經(jīng)年齡等基本資料。根據(jù)研究對(duì)象的血液檢查結(jié)果，收集Hcy、空腹血糖、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等脂質(zhì)代謝指標(biāo)。圍絕經(jīng)期婦女在月經(jīng)來(lái)潮或激素撤退性出血第2～4天抽血檢驗(yàn)性激素，包括FSH、雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、孕酮(progesterone，P)、睪酮(testosterone，T)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 未絕經(jīng)與絕經(jīng)婦女一般情況的比較

根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)，未絕經(jīng)婦女463例，絕經(jīng)婦女159例。絕經(jīng)婦女的年齡、收縮與舒張壓、性激素水平(T、E2、P、FSH、LH)、空腹血糖、TC、TG、LDL-C水平均高于未絕經(jīng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組婦女BMI和HDL-C的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 未絕經(jīng)與絕經(jīng)婦女一般情況的比較

2.2 絕經(jīng)前后Hcy水平及HHcy發(fā)生率的比較

絕經(jīng)婦女Hcy水平較未絕經(jīng)婦女高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-4.796，P<0.05)；絕經(jīng)婦女HHcy發(fā)生率(58.49%)明顯高于未絕經(jīng)婦女(38.66%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.913，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 未絕經(jīng)與絕經(jīng)婦女Hcy水平及HHcy發(fā)生率的比較[M(Q1,Q3),n(%)]

2.3 Hcy正常與HHcy組性激素水平及代謝指標(biāo)的比較

根據(jù)Hcy水平，Hcy正常組350例，HHcy組272例。HHcy組婦女的E2、T水平低于Hcy正常組(Z值分別是-2.62、-2.02，P<0.05)，F(xiàn)SH、LH、HDL-C水平高于Hcy正常組(Z值分別是-4.82、-4.95、-2.01，P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而兩組間空腹血糖、TC、TG、LDL-C和P水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別是-0.12、-0.62、-0.73、-0.47、-0.89，P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 Hcy正常組與HHcy組性激素及代謝指標(biāo)的比較[M(Q1,Q3)]

2.4 Hcy水平及HHcy與性激素及代謝指標(biāo)間的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)顯示，Hcy水平與年齡、FSH、LH呈正相關(guān)(r值分別是0.198、0.188、0.193，P<0.05)；與T、E2呈負(fù)相關(guān)(r值分別是-0.110、-0.130，P<0.05)；與P、TC、TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖無(wú)相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。Kendall′s tau-b相關(guān)分析顯示，HHcy的發(fā)生與年齡、FSH、LH、HDL-C呈正相關(guān)(r值分別是0.149、0.158、0.162、0.066，P<0.05)；與T、E2呈負(fù)相關(guān)(r值分別是-0.067、-0.087，P<0.05)；與P、TC、TG、LDL-C、空腹血糖無(wú)相關(guān)關(guān)系(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 Hcy水平及HHcy與性激素及代謝指標(biāo)間的相關(guān)性分析

2.5 影響HHcy發(fā)生的相關(guān)因素分析

以HHcy發(fā)生為因變量，以年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、E2、T、FSH、LH、HDL-C等作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，分析自變量對(duì)因變量的影響。單因素分析顯示(表5)，婦女年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、E2、LH、FSH與HHcy的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P<0.05)；將上述因素進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，在調(diào)整了年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、E2、LH后，F(xiàn)SH≥40 IU/L的女性發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)是FSH<40 IU/L者的2.01倍(OR=2.01,95%CI:1.14～3.54)，見(jiàn)表6。

表5 影響HHcy發(fā)生的單因素分析

表6 影響HHcy發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

3 討論

3.1 絕經(jīng)狀態(tài)對(duì)Hcy水平的影響

絕經(jīng)意味著卵巢功能衰竭，體內(nèi)性激素水平較絕經(jīng)前變化明顯，尤其是E2水平降低及FSH水平升高，從而引起一系列絕經(jīng)相關(guān)癥狀。絕經(jīng)后女性CVDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，Hcy水平較絕經(jīng)前升高，相關(guān)研究認(rèn)為較高的Hcy水平與絕經(jīng)后女性CVDs風(fēng)險(xiǎn)的增加存在相關(guān)性，是CVDs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[3]。有研究顯示，妊娠期女性的Hcy水平明顯低于未妊娠女性，提示Hcy水平可能受女性激素的影響[8]。但是，目前關(guān)于絕經(jīng)狀態(tài)及性激素水平對(duì)Hcy水平的影響尚無(wú)一致結(jié)論。

本研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)婦女Hcy水平和HHcy發(fā)生率均較未絕經(jīng)婦女高，這與國(guó)內(nèi)外既往相關(guān)研究結(jié)果一致[7,9]。但是，有研究認(rèn)為絕經(jīng)并非是導(dǎo)致Hcy水平及HHcy發(fā)病率升高的原因，發(fā)現(xiàn)在校正年齡及BMI等混雜因素后，Hcy水平與絕經(jīng)狀態(tài)無(wú)關(guān)[10]；亦有研究提出年齡是影響絕經(jīng)后Hcy水平的主要因素，而不是絕經(jīng)狀態(tài)[11]。我們的研究也觀察到，HHcy組婦女的年齡高于Hcy正常組，且Hcy水平和HHcy發(fā)生均與年齡存在正相關(guān)關(guān)系。由于年齡和絕經(jīng)狀態(tài)之間有一定的共線(xiàn)性關(guān)系，因此絕經(jīng)對(duì)Hcy水平及HHcy的影響及機(jī)制還需以后進(jìn)一步研究。此外，由于本研究為回顧性研究，無(wú)法根據(jù)收集的病例區(qū)分具體的圍絕經(jīng)期狀態(tài)，因此無(wú)法參照生殖衰老分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)圍絕經(jīng)期進(jìn)行具體分期，絕經(jīng)過(guò)渡期Hcy水平是否逐漸升高仍需今后大規(guī)模人群的前瞻性研究進(jìn)一步探討。

3.2 血脂水平對(duì)Hcy水平的影響

國(guó)內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HHcy與TC和低水平的HDL-C獨(dú)立相關(guān)，而與TG、LDL-C之間無(wú)顯著相關(guān)[12]。Wu等人對(duì)159名研究對(duì)象進(jìn)行回顧性觀察研究，發(fā)現(xiàn)Hcy或HHcy與血脂水平相關(guān)，在校正性別、年齡和BMI后，HHcy組血清TG水平明顯升高，HHcy組HDL-C水平明顯低于Hcy 正常組[13]。美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)18 297名成年人的超大型脂質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)研究發(fā)現(xiàn)，高水平的Hcy與富含TG的脂蛋白相關(guān)，但在調(diào)整年齡、性別、糖化血紅蛋白、胰島素、肌酐等混雜因素后，Hcy 水平和脂質(zhì)代謝指標(biāo)間并不存在關(guān)聯(lián)。目前，關(guān)于Hcy與各代謝指標(biāo)關(guān)系的研究結(jié)論有所不同，這可能與研究納入樣本量不同和人群的選擇偏移有關(guān)，且不同人群種族對(duì)Hcy代謝的影響可能存在差異；但較一致認(rèn)為Hcy水平升高可能加速LDL-C在血管中的沉積，從而增加CVDs風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)婦女的TC、TG、LDL-C水平均較未絕經(jīng)婦女高，但并未發(fā)現(xiàn)Hcy水平與TC、TG、LDL-C水平之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，且在Hcy正常組與HHcy組中，三者水平差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與我們納入的研究對(duì)象相對(duì)健康，BMI也不存在顯著差異，且排除了吸煙等影響因素有關(guān)。

3.3 婦女性激素水平對(duì)Hcy水平的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，HHcy組FSH、LH水平顯著高于Hcy正常組，E2水平顯著低于Hcy正常組；Hcy水平及HHcy發(fā)生與FSH、LH水平呈正相關(guān)，與 T、E2水平呈負(fù)相關(guān)。既往相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)女性月經(jīng)周期中Hcy水平與E2、P水平呈負(fù)相關(guān)，與FSH水平呈正相關(guān)[14]；一項(xiàng)關(guān)于多囊卵巢綜合癥的研究中也發(fā)現(xiàn)其HHcy組的E2水平較低[15]，我們的研究結(jié)果與之較一致。此前多數(shù)研究認(rèn)為絕經(jīng)激素治療有助于防止氧化損傷，降低圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女Hcy水平[16,17]，減少CVDs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防慢性病及并發(fā)癥的發(fā)生，以上均提示女性激素在Hcy代謝中起到一定調(diào)節(jié)作用。

3.4 影響HHcy發(fā)生的相關(guān)因素

本研究單因素Logistic回歸分析顯示，年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、E2、LH、FSH與HHcy發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。在調(diào)整了上述相關(guān)因素后，F(xiàn)SH≥40IU/L仍與HHcy存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，F(xiàn)SH≥40 IU/L的女性發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)是FSH<40 IU/L的女性2.01倍，提示FSH≥40IU/L可能是發(fā)生HHcy的危險(xiǎn)因素。但是我們的研究中并未發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)狀態(tài)與HHcy之間存在統(tǒng)計(jì)相關(guān)性，這可能與HHcy組中有一部分研究對(duì)象處于圍絕經(jīng)期，性激素水平波動(dòng)較大有關(guān)。由于本研究為橫斷面研究，缺乏隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)和干預(yù)措施，存在一定局限性，因此無(wú)法更進(jìn)一步探究女性激素與Hcy水平之間的關(guān)系，今后還需更多大樣本、前瞻性研究來(lái)解釋性激素與Hcy之間的作用機(jī)制。

本研究為圍絕經(jīng)期女性Hcy水平和HHcy的發(fā)生補(bǔ)充了流行病學(xué)數(shù)據(jù)，探討了Hcy與絕經(jīng)狀態(tài)、脂質(zhì)水平、性激素的相關(guān)關(guān)系。鑒于HHcy與CVDs密切相關(guān)，而絕經(jīng)前后女性自身激素改變可能影響Hcy水平，因此建議增加對(duì)圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性Hcy指標(biāo)的檢查和HHcy的篩查，及時(shí)對(duì)其進(jìn)行早期健康指導(dǎo)和臨床干預(yù)，減少絕經(jīng)后女性CVDs的發(fā)生，提高絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量。