不同促排卵方案在PCOS患者體外受精-胚胎移植中的應(yīng)用效果對比

付 正，劉 玲，黃華英，楊 敏

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 1.生殖醫(yī)學(xué)科；2.產(chǎn)科，四川 瀘州 646000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是婦科較為常見的內(nèi)分泌代謝疾病，其發(fā)生機(jī)制主要與患者自身遺傳因素及后天環(huán)境影響相關(guān)，臨床表現(xiàn)以排卵功能異常及高雄激素血癥為主，除此之外還可能引發(fā)肥胖、痤瘡且嚴(yán)重影響育齡女性的生育功能[1-2]。PCOS患者體內(nèi)雄激素水平的升高會抑制卵泡發(fā)育，導(dǎo)致優(yōu)勢卵泡難以形成，因此自然受孕難度較大[3]；確診不孕的患者需要借助體外受精-胚胎移植技術(shù)(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)改善這一現(xiàn)狀，為提升胚胎移植成功率，患者需首先接受內(nèi)分泌治療，同時使用藥物誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育。然而不同的促排卵方案具體應(yīng)用效果可能存在差異，基于促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)在患者下丘腦-垂體-卵巢內(nèi)分泌軸調(diào)節(jié)進(jìn)程中所起到的關(guān)鍵性作用，臨床一般采用GnRH激動劑長方案進(jìn)行促排卵[4]。近年來也有部分研究提出結(jié)合使用GnRH拮抗劑，抑制GnRH對垂體性腺軸的興奮作用，減少對黃體功能的影響，且發(fā)現(xiàn)患者對此類藥物耐受性表現(xiàn)良好[5]?；诖耍狙芯酷槍COS患者應(yīng)用不同的促排卵方案并比較其應(yīng)用效果，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月至2020年12月于本院就診的120例PCOS患者為研究對象，按照促排卵方案不同將其分為A組(n=60)和B組(n=60)，其中A組均采用長效長方案，B組均采用拮抗劑方案。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床癥狀診斷結(jié)合內(nèi)分泌檢測、盆腔超聲檢查確診病情[6]；②符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中不孕癥相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)，性生活正常且未采取避孕措施的情況下超過一年以上未能成功懷孕[7]；③精神及認(rèn)知正常；④均為首次接受IVF-ET方案治療，符合適應(yīng)癥條件，胚胎移植方案選擇鮮胚移植；⑤近期未接觸致畸量射線，未服用激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔炎癥等可能影響胚胎移植效果的生殖系統(tǒng)疾?。虎诤喜⑿?、肺、腎、肝等嚴(yán)重?fù)p傷；③合并惡性腫瘤；④合并嚴(yán)重遺傳性疾病；⑤合并性傳播疾病；⑥患有泌尿系統(tǒng)感染；⑦先天性子宮畸形，不具生育功能的患者；⑧既往接受子宮切除術(shù)治療的患者；⑨合并嚴(yán)重心理疾病；⑩男方精子質(zhì)量過低，無法滿足IVF-ET治療條件者；合并甲狀腺疾病、糖尿病等其它類型內(nèi)分泌疾??；其他原因?qū)е碌男奂に禺惓Ｉ?。本研究?jīng)倫理委員會批準(zhǔn)通過，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方案

所有患者均于促排卵方案前口服短效避孕藥媽富隆(荷蘭N.V.Organon公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號H20090423)進(jìn)行預(yù)處理，持續(xù)服藥1個月后檢查基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素水平以及竇卵泡數(shù)，并于成功完成體外受精后安排進(jìn)行胚胎移植。A組患者均采用長效長方案：自停藥后撤退性出血發(fā)生的第2、3d起，給予患者長效GnRH-a制劑(商品名稱：達(dá)菲林，法國博福益普生工業(yè)公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號H20090274)降調(diào)節(jié)，3.75mg/次，經(jīng)肌肉注射給藥，囑患者28～30d后復(fù)診監(jiān)測性激素水平變化，直至LH<5IU/L、E2<50pg/mL，超聲顯示子宮內(nèi)膜厚度<5mm、卵泡直徑<10mm、無卵巢功能性囊腫，即表明達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，然后使用促性腺激素(gonadotropin，Gn)誘導(dǎo)排卵，皮下注射重組人促卵泡生成素r-FSH(商品名稱：果納芬，荷蘭Merck Serono S.p.A.生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號S20160040)，起始劑量為75～150U/d，期間根據(jù)患者卵巢功能、性激素水平變化以及卵泡發(fā)育情況調(diào)節(jié)用藥劑量，當(dāng)至少1個卵泡直徑>20mm或3個以上卵泡直徑>18mm時停止使用Gn，于當(dāng)日夜間20:00～21:00注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)(寧波人健藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33021021)扳機(jī)，劑量為5 000～10 000U，24～36h后實施取卵手術(shù)，并繼續(xù)給予常規(guī)黃體支持治療。B組患者均采用拮抗劑方案：患者無需進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，自停藥后撤退性出血發(fā)生的第2～4d起，皮下注射r-FSH，啟動劑量根據(jù)患者體重及卵巢功能決定，當(dāng)至少1個卵泡直徑≥14mm或LH≥10IU/L時，皮下注射GnRH拮抗劑(商品名稱：歐加利，德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號H20130386)，劑量為0.125～0.250mg/d，持續(xù)用藥至卵泡發(fā)育滿意，之后按照常規(guī)啟動hCG扳機(jī)并進(jìn)行取卵和黃體支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①妊娠結(jié)局：分別統(tǒng)計兩組患者胚胎移植后的生化妊娠率、臨床妊娠率和早期流產(chǎn)率，生化妊娠成功的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)為胚胎移植后13d查血結(jié)果顯示hCG>10IU/L；臨床妊娠成功的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)為胚胎移植30d后超聲檢查可見胎心搏動并確認(rèn)孕囊[8]；早期流產(chǎn)主要指孕周<12周內(nèi)發(fā)生的流產(chǎn)[9]。②藥物使用情況：比較兩組促排卵期間Gn的總用量和使用時間。③排卵及胚胎移植情況：統(tǒng)計兩組獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎受精率及平均移植胚胎數(shù)。④子宮內(nèi)膜厚度：比較兩組啟動hCG扳機(jī)當(dāng)日子宮內(nèi)膜厚度。⑤不良反應(yīng)：記錄兩組術(shù)后卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的發(fā)生情況，并根據(jù)卵巢增大程度、腹腔積液、惡心嘔吐、軀體水腫等臨床癥狀表現(xiàn)將其分為輕度、中度、和重度OHSS[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料的比較

兩組患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、不孕確診時間、基礎(chǔ)激素水平和基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

2.2 兩組患者妊娠結(jié)局的比較

A組患者的生化妊娠率和臨床妊娠率均高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別是4.302、4.089，P<0.05)；兩組患者早期流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.134，P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者妊娠結(jié)局的比較[n(%)]

2.3 兩組患者藥物使用情況的比較

A組患者的Gn總用量高于B組，用藥時長久于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別是2.454、3.959，P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者藥物使用情況的比較

2.4 兩組患者排卵及胚胎移植情況的比較

兩組患者獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎受精率及平均移植胚胎數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別是0.447、0.472、1.183、0.274，P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者排卵及胚胎移植情況的比較

2.5 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度與不良反應(yīng)的比較

A組患者啟動hCG扳機(jī)當(dāng)日的子宮內(nèi)膜厚度為(11.76±1.54)mm，高于B組子宮內(nèi)膜厚度(10.18±1.78)mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.200，P<0.05)。A組患者OHSS總發(fā)生率高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.658，P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者OHSS發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討論

IVF-ET技術(shù)可顯著提升不孕不育患者的妊娠成功率，而促排卵的處理方式會影響排卵數(shù)量和質(zhì)量，從而決定了胚胎是否能夠成功受精并進(jìn)行移植。既往研究結(jié)果表明，對于接受IVF-ET技術(shù)輔助生殖的PCOS患者而言，其妊娠結(jié)局受年齡、Gn用量、性激素水平變化等多方面因素影響[11]。由于不同患者卵巢反應(yīng)性表現(xiàn)不同，在制定促排卵方案時應(yīng)充分考慮藥物劑量的調(diào)整控制，以維持性激素水平穩(wěn)定，為卵泡發(fā)育創(chuàng)造有利的環(huán)境條件。

3.1 兩種促排卵方案在PCOS患者中的應(yīng)用

長效長方案通過單次注射大劑量達(dá)菲林刺激垂體，使FSH、LH的分泌量在短時間內(nèi)急劇增加，進(jìn)而觸發(fā)卵巢排卵機(jī)制，孕激素可直接或間接對卵母細(xì)胞成熟、胚胎發(fā)育等過程發(fā)揮有利作用，但隨著GnRH-a用量的增加，卵巢對Gn的敏感性也隨之下降，垂體-卵巢軸可能存在被過度抑制的風(fēng)險[12]。拮抗劑方案用藥則相對簡單，其作用原理為促排卵期間注射GnRH拮抗劑抑制LH高峰早發(fā)，限制卵泡過早排出，避免點(diǎn)火效應(yīng)，以減少藥物對卵巢的過度刺激[13]。該方案經(jīng)多項研究證實對PCOS及卵巢早衰不孕患者具有一定的治療優(yōu)勢，更適用于卵巢儲備功能低下的女性患者[14]。

3.2 兩種促排卵方案應(yīng)用于PCOS患者的妊娠結(jié)局比較

本研究結(jié)果顯示，A組患者的臨床妊娠率、生化妊娠率高于B組，啟動hCG扳機(jī)當(dāng)日A組子宮內(nèi)膜厚度低于B組，表明長效長方案更有利于提高妊娠成功率。拮抗劑方案可降低子宮內(nèi)膜對胚胎的容受性，可能是LH高峰的出現(xiàn)會引起子宮內(nèi)膜孕激素受體提前表達(dá)，拮抗劑的使用會影響Gn藥物對人體內(nèi)源性雌激素釋放的抑制效果，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增殖與卵泡發(fā)育不同步。本研究中B組患者的Gn藥物用量明顯低于A組，對雌激素的調(diào)節(jié)效果顯然不及長效長方案，子宮內(nèi)膜的生長情況呈現(xiàn)不規(guī)則變化趨勢，因此不利于胚胎的早期種植[15-17]。但也有部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)全胚冷凍保存后擇期行胚胎移植能夠排除負(fù)面因素影響，提升拮抗劑方案的妊娠成功率[18]，為臨床方案的優(yōu)化創(chuàng)新提供了新的思路。本研究下一步將繼續(xù)圍繞鮮胚移植和全胚冷凍對促排卵方案的實施效果以及妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行探究。

3.3 兩種促排卵方案應(yīng)用于PCOS患者的不良反應(yīng)比較

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎受精率及平均移植胚胎數(shù)間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明長效長方案與拮抗劑方案的促排卵效果相近。但本研究通過調(diào)查隨訪發(fā)現(xiàn)，A組患者(長效長方案)OHSS總發(fā)生率高于B組(拮抗劑方案)，可能是Gn給藥持續(xù)時間較久，對應(yīng)藥物劑量增加，易導(dǎo)致患者黃體功能不足，而多卵泡發(fā)育會過度刺激卵巢，導(dǎo)致卵巢出現(xiàn)囊性增大[19]；拮抗劑方案可保護(hù)卵巢功能，且藥物使用相對靈活，主要根據(jù)卵泡發(fā)育情況決定是否繼續(xù)給藥，更有利于優(yōu)勢卵泡發(fā)育，同時可提升PCOS患者接受IVF-ET技術(shù)助孕的安全性。周曉燕等人的研究結(jié)果表明，提高胚胎移植數(shù)量并不會影響臨床妊娠結(jié)局，反而應(yīng)該警惕過度用藥帶來的多胎妊娠及不良反應(yīng)風(fēng)險[20]，而PCOS患者自身卵巢功能存在異常，屬于OHSS高危群體，因此更需慎重選擇促排卵方案。

綜上所述，長效長方案和拮抗劑方案均可用于PCOS患者的IVF-ET助孕治療，在所有患者接受鮮胚移植的前提下，長效長方案的妊娠成功率較高，患者子宮容受性較好，但Gn用量較拮抗劑方案更高，促排卵用藥周期也更久；拮抗劑方案能夠減少Gn用量，有助于降低OHSS的發(fā)生風(fēng)險，安全性更高，臨床應(yīng)根據(jù)患者的生理健康狀況和實際需求制定相應(yīng)的促排卵方案。

[專業(yè)責(zé)任編輯：楊文方]

[中文編輯：李 晶；英文編輯：謝桂蘭]