肺良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤1例并文獻(xiàn)分析

肖君瑤 涂明利 王正艷

肺良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤(pulmonary benign metastasizing leiomyoma, PBML)是一種臨床極少見的良性轉(zhuǎn)移性腫瘤，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道僅200余例，常發(fā)生在有子宮平滑肌瘤病史的育齡期女性，初次就診時(shí)較易被誤認(rèn)為惡性腫瘤的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。本文通過分析我院收治的1例PBML患者的臨床及病例資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，圍繞其臨床表現(xiàn)、影像及病理特征、發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展進(jìn)行探討，旨在提高臨床上對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

臨床資料

患者，女性，51歲，孕1產(chǎn)1。因間斷咳嗽1年，體檢發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)入院，無發(fā)熱，無咳痰、咯血，無胸悶等癥狀。查體：心肺部(-)，腹部(-)，外陰已婚式，附件(-)無明顯陽性體征。既往有子宮多發(fā)肌瘤病史10余年，12年前有乳腺纖維瘤手術(shù)史，2018年行子宮全切術(shù)，保留雙側(cè)卵巢，否認(rèn)有激素藥物服用史。入院后行相關(guān)檢查：腫瘤標(biāo)志物: CA125 52.54 U/mL(參考值<35 U/mL),神經(jīng)元特異性烯醇化酶：13.64 ng/mL(參考值<10 ng/mL),余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見異常。心肺功能正常。胸部平掃CT如(圖1)所示：雙肺多發(fā)大小不一結(jié)節(jié)影，肺窗示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較大者約4.8cm×3.8cm，雙肺門不大?？v隔窗示縱隔無偏移，縱隔內(nèi)未見腫塊及腫大淋巴結(jié)；影像診斷：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移癌？胸部增強(qiáng)CT如(圖2)所示：雙肺及雙側(cè)胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)狀高密度影呈中度不均勻強(qiáng)化，較大病灶內(nèi)可見片狀無強(qiáng)化區(qū)，邊界清晰，余未見明顯異常強(qiáng)化影；影像診斷：雙肺及雙側(cè)胸膜下多發(fā)轉(zhuǎn)移性病變。頭顱、全腹，盆腔CT均未見異常。全身骨髂顯影提示：全身骨髂顯影清晰，放射性分布均勻?qū)ΨQ，未見明顯局限異常放射性濃聚區(qū)或殘缺區(qū)；影像診斷：全身骨顯像未見明顯骨質(zhì)代謝異常。臨床初步診斷：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)性質(zhì)待查。局部麻醉下行支氣管鏡檢查，內(nèi)鏡下見：聲門，氣管，隆突：正常。雙側(cè)1～4級(jí)支氣管，右下葉及左下葉基底段少許分泌物，雙側(cè)管腔通暢，未見新生物和出血。鏡下診斷：雙側(cè)下葉支氣管黏膜炎癥。2020年11月3日行電子支氣管鏡檢查及CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿刺活檢。取活檢標(biāo)本肉眼所見：條索樣物0.8cm×2條。經(jīng)手術(shù)切除的組織標(biāo)本使用10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4μm厚切片，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。光鏡下見腫瘤細(xì)胞主呈梭形，如(圖3)所示，細(xì)胞較豐富，輕至中度異型，核分裂計(jì)數(shù)約11個(gè)/10HPF，未見壞死。行免疫組化染色示腫瘤細(xì)胞：ER(+)，PR(+), Desmin(+), Caldesmon(+), SMA(+), Calponin(+)。CD10(散在+), CD34(血管+)，Ki-67(LI：約10%)，PCK(-)，ALK(-)，SATA6(-)，S-100(-)。結(jié)合病史及免疫組化考慮來源于子宮，符合PBML的診斷。病理診斷：(肺活檢)轉(zhuǎn)移性平滑肌腫瘤，考慮來源于子宮。

圖1 胸部CT平掃

圖2 胸部增強(qiáng)CT

圖3 肺穿刺活檢組織病理圖片

討 論

子宮平滑肌瘤是臨床上常見的一種婦女生殖系統(tǒng)良性激素依賴型腫瘤，一般情況下其診斷及治療無較大困難，預(yù)后較好。但偶有特殊極少見情況下，會(huì)出現(xiàn)子宮外轉(zhuǎn)移，存在較大誤診漏診的風(fēng)險(xiǎn)。良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma, BML)定義為組織學(xué)表現(xiàn)為良性的子宮平滑肌瘤出現(xiàn)子宮外轉(zhuǎn)移，同時(shí)從形態(tài)學(xué)上排除平滑肌肉瘤，1939年Steiner首次提出BML這一概念[1]。

BML多見肺臟轉(zhuǎn)移，主要在絕經(jīng)前婦女中發(fā)現(xiàn)，也有少數(shù)報(bào)道發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，大多數(shù)情況下為雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移，單側(cè)肺轉(zhuǎn)移約占17%，其中雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移較為常見，單發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)約13%[2]。而肺外轉(zhuǎn)移更極為少見，經(jīng)報(bào)道發(fā)生轉(zhuǎn)移的包括肌肉組織、淋巴結(jié)、血管、心臟，腹腔及腹膜后器官等多種部位[3]。Kaei等[4]報(bào)道從子宮切除后到肺內(nèi)發(fā)生病變的間隔時(shí)間平均為14.9年。其中轉(zhuǎn)移病灶大多出現(xiàn)于子宮肌瘤手術(shù)或者治療后3個(gè)月到30年不等，常無明顯癥狀[5]。有子宮肌瘤切除術(shù)或子宮切除術(shù)史的育齡婦女，手術(shù)時(shí)平均年齡38.5歲，年齡范圍為18～72歲，其診斷BML時(shí)平均年齡47.3歲；年齡范圍為22～77歲[6]。目前文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道，PBML的臨床過程較長(zhǎng)，多數(shù)無明顯特異性癥狀，偶有少數(shù)患者可表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、喘氣，活動(dòng)耐力下降等非特異性癥狀。極少數(shù)病例報(bào)道雙肺CT表現(xiàn)為粟粒狀結(jié)節(jié)，并出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸衰竭[7]。

PBML的診斷通常需要結(jié)合多方面，一般包括既往病史、影像學(xué)，以及活組織穿刺或手術(shù)切除獲得的病理及免疫組化證據(jù)。需要與肺部其他病變相鑒別，首先排除感染性疾病，例如細(xì)菌、真菌、非典型病原體、結(jié)核分枝桿菌等造成的感染。其次排除非感染病變，例如肺部轉(zhuǎn)移瘤及原發(fā)腫瘤。原發(fā)腫瘤主要包括：(1)原發(fā)性平滑肌瘤病，(2)錯(cuò)構(gòu)瘤，(3)淋巴管平滑肌瘤病，(4)肺原發(fā)性或轉(zhuǎn)移平滑肌肉瘤。以及排除自身免疫性疾病例如韋格納肉芽腫、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[8]。本例患者因間斷干咳1年，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)入院，有子宮多發(fā)肌瘤病史10余年，于2年前行子宮全切術(shù)，保留雙側(cè)卵巢，肺結(jié)節(jié)穿刺活檢示轉(zhuǎn)移性平滑肌腫瘤，考慮來源于子宮，免疫組化Desmin，Caldesmon，SMA陽性，可證實(shí)為平滑肌來源，ER，PR陽性證實(shí)為激素依賴性腫瘤，ki-67增值指數(shù)約10%，因此基本符合PBML的診斷。

影像學(xué)上，子宮平滑肌瘤可分為漿膜下瘤、黏膜下瘤和壁內(nèi)瘤，PBML通常表現(xiàn)為雙肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)樣病灶，或單發(fā)孤立結(jié)節(jié)灶，多不等大，從數(shù)毫米到幾厘米不等，通常邊界清楚，質(zhì)地均勻，且較一般惡性來源的轉(zhuǎn)移瘤光滑，可出現(xiàn)分葉。有病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)罕見粟粒樣結(jié)節(jié)[7]，而支氣管腔內(nèi)腫塊、結(jié)節(jié)內(nèi)空洞，以及淋巴結(jié)腫大更為少見。典型結(jié)節(jié)一般沒有鈣化，增強(qiáng)后也無強(qiáng)化，此外偶有少見病例可出現(xiàn)少量胸腔積液或輕度胸膜增厚[9-10]。在影像學(xué)上，該病胸部CT表現(xiàn)通常無明顯特異性，需要與多種疾病相鑒別，其中BML的結(jié)節(jié)邊緣較惡性轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)更清楚，銳利，大多惡性轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)分布在胸膜下和下肺部，并且時(shí)常伴隨有其他惡性表現(xiàn)，例如病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)大量胸腔積液以及淋巴結(jié)腫大[11]。

由于PBML的發(fā)病率極低，且臨床表現(xiàn)不典型，因此其發(fā)病機(jī)制尚未有統(tǒng)一結(jié)論，仍存在爭(zhēng)議。目前大致存在三種假說。第一種認(rèn)為由于體內(nèi)異常激素分泌，肺內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖異常出現(xiàn)的原發(fā)平滑肌瘤[12]。其他部位原發(fā)平滑肌瘤、瘤組織雌孕激素抗體陽性、以及部分病例激素治療有效可支持該假說。有病例報(bào)道，BMI在絕經(jīng)、終止妊娠，卵巢切除或抗雌激素治療后體積縮小[13]。但也有少數(shù)絕經(jīng)后PBML患者被報(bào)道，這提示除雌激素外可能還存在其他因素控制其生長(zhǎng)[14]。此假說能解釋無手術(shù)病史的PBML發(fā)生。但極少數(shù)男性患者及正常情況下無平滑肌的部位發(fā)病、以及子宮及肺內(nèi)病灶的基因研究單克隆起源[9]不支持該假說。第二種假說認(rèn)為是手術(shù)造成的局部擠壓或創(chuàng)傷，造成腫瘤細(xì)胞通過血液轉(zhuǎn)移到肺或其他部位，子宮及肺內(nèi)病灶的基因研究單克隆起源[9]支持該假說，但其無法解釋無手術(shù)病史的患者出現(xiàn)肺內(nèi)病灶或同時(shí)出現(xiàn)子宮及肺內(nèi)病灶，且瘤細(xì)胞經(jīng)血液轉(zhuǎn)移的潛伏期長(zhǎng)，肺內(nèi)血管未發(fā)現(xiàn)栓子也不能得到合理解釋[15]。第三種假說則懷疑BML是否為良性，認(rèn)為其可能是平滑肌肉瘤高分化的一種表現(xiàn)，對(duì)其來源及性質(zhì)仍存在爭(zhēng)議。本病例中，患者有手術(shù)史，肺結(jié)節(jié)影像及病理學(xué)形態(tài)上無明確證據(jù)支持肉瘤，更支持前兩種假說。而在未來的研究中，可能需要更多PBML的樣本以及全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)等來準(zhǔn)確估計(jì)具體病例的BML起源。

治療上由于該病極少見，且發(fā)病機(jī)理尚不清楚，因此尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方法及相對(duì)明確的治療指南。目前臨床上治療方案多為手術(shù)治療，包括雙側(cè)卵巢切除術(shù)阻斷激素釋放[16]、切除數(shù)量較少且相對(duì)局限的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶等，但均有結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)可能性[3]；其次為激素治療[17]，旨在調(diào)節(jié)患者的雌激素和孕酮水平。PBML常為ER，PR陽性的激素依賴性腫瘤，常用藥物包括芳香化酶抑制劑、黃體酮、它莫西芬、促性腺激素釋放激素抑制劑等；除此還包括卵巢放療及全身化療[10]等。有文獻(xiàn)研究報(bào)道該病在切除肺內(nèi)病灶后疾病再次復(fù)發(fā)并進(jìn)展，手術(shù)后中位生存期94個(gè)月[18-19]。PBML可發(fā)生于絕經(jīng)前后婦女，可發(fā)生于子宮切除術(shù)前及術(shù)后婦女。因此治療上更應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、位置及分布，以及激素狀況，個(gè)體化考慮治療措施。對(duì)于單發(fā)較大結(jié)節(jié)，可考慮手術(shù)切除肺部病變，更多情況下的肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)灶傾向于保守治療。本病例2年前行子宮切除術(shù)，但保留雙側(cè)卵巢，后續(xù)治療可考慮行雙側(cè)卵巢切除術(shù)及激素治療，此外仍需積極隨訪，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

綜上所述，臨床工作上PBML較為罕見，在育齡期女性、有子宮肌瘤病史，有子宮肌瘤切除術(shù)病史，肺內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)或孤立的邊界清楚轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)病灶的患者診斷上，應(yīng)考慮PBML的可能，及早完善相關(guān)病理學(xué)及免疫組化檢查，選用合適的治療措施，密切隨訪，監(jiān)測(cè)體內(nèi)雌孕激素水平及肺內(nèi)病灶數(shù)量及大小變化，而在對(duì)于PBML的發(fā)病機(jī)理及治療措施討論上，仍需積累更多病例。