帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療肺鱗癌伴胃轉(zhuǎn)移1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李春盈 馮超 王秀蘭 吳易晟

肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，其中以非小細(xì)胞肺癌最為常見[1-2]。晚期非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移部位主要是腦、骨、腎上腺和肝，轉(zhuǎn)移到胃非常罕見[3]。治療上，除了傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療，免疫治療、靶向治療、抗血管生成藥物的出現(xiàn)給晚期非小細(xì)胞肺癌的患者帶來了希望。本文回顧了我科收治了一名肺鱗癌胃轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)用化療聯(lián)合免疫治療的方案后，療效達(dá)到部分緩解的過程，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)，提高對(duì)該疾病的的認(rèn)識(shí)。

臨床資料

患者男，70歲。因“咳嗽、咳痰3月，伴氣促2月”于2021年1月20日收入我科。查體：貧血貌，右下肺呼吸音減弱，余肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音，劍突下輕壓痛。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：血紅蛋白60g/L，糞便隱血：+++，鱗狀細(xì)胞癌抗原8.49 ng/mL，細(xì)胞角蛋白19片段4.7 ng/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶4.44 ng/mL，癌胚抗原2.54 ug/L。胸部+全腹部增強(qiáng)CT示：① 考慮右肺下葉中央型肺癌，，大小約52 mm×71 mm，并右肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議活檢，② 慢性支氣管炎并肺氣腫，③ 雙肺多發(fā)小肺大泡，④ 雙肺散在纖維硬結(jié)灶鈣化灶并胸膜增厚粘連，⑤ 心臟增大、主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈壁散在鈣化灶，⑥ 胃壁不規(guī)則增厚并明顯強(qiáng)化，考慮胃癌并胃底淋巴結(jié)腫大，請(qǐng)結(jié)合臨床，⑦ 肝右葉鈣化灶，肝內(nèi)及雙腎多發(fā)小囊腫，⑧ 雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)狀增粗，轉(zhuǎn)移瘤？增生？，建議結(jié)合臨床隨訪復(fù)查，⑨ 前列腺鈣化，盆腔少量積液(圖1)。支氣管鏡示：右下肺開口新生物阻塞管腔約30%，黏膜充血，觸之易出血，活檢術(shù)。胃鏡示：胃體大彎處可見一5×8 cm不規(guī)則腫物，活檢術(shù)(圖3)。病理示：(右下肺開口、胃體)鱗狀細(xì)胞癌，免疫組化：TTF-1(-)，CK7(-)，P63(+)，CK5/6(+)，P40(+)，CK20(-)，CDX2(-)，NapsinA(-)，Ki-67(80%+)(圖5)?；驒z測(cè)結(jié)果為：EGFR陰性，ALK陰性，PD-L150%陽性，微衛(wèi)星分析：MSS，TMB_low。結(jié)合相關(guān)檢查，明確診斷為肺鱗狀細(xì)胞癌伴胃轉(zhuǎn)移(cT4N2M1bIVA期)。治療上予化療聯(lián)合免疫治療，化療方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑4周期，免疫治療方案為每3周靜滴帕博利珠單抗注射液200mg?；熉?lián)合免疫治療3周期后，于2021年4月復(fù)查胸部CT示：1)右肺下葉病灶較前明顯縮小，大小約20 mm×10 mm，請(qǐng)結(jié)合臨床隨診復(fù)查。2)雙側(cè)肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)可見。3)慢性支氣管炎、肺氣腫、肺大皰。4)雙肺散在纖維硬結(jié)鈣化灶并胸膜增厚粘連(圖2)。胃鏡示：胃體中上部大彎可見腫物明顯縮小，僅見表淺愈合期潰瘍，大小約6×8mm，附著白苔(圖4)。2021年7月復(fù)查胸部CT示：1)右肺下葉病灶較前無明顯變化，請(qǐng)結(jié)合臨床隨診復(fù)查，大小約17mm×4mm。2)雙側(cè)肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)可見，同前。3)慢性支氣管炎、肺氣腫、肺大皰，同前。4)雙肺散在纖維硬結(jié)鈣化灶并胸膜增厚粘連，同前。治療后肺內(nèi)病灶縮小程度大于50%，時(shí)間大于4周，故療效評(píng)估為部分緩解。

圖1 右肺下葉中央型占位，大小約52 mm×71 mm

圖3 胃體大彎處可見一5×8 cm不規(guī)則腫物(a為食管；b為胃底，可見病變累及；c-f為胃體，其中胃體中部大彎側(cè)見一5×8cm不規(guī)則腫物，中央凹陷，表面潰爛，披厚白苔及陳舊性血塊；g為胃竇及幽門；h為十二指腸球部)

圖4 圖4胃體中上部大彎可見腫物明顯縮小，僅見表淺愈合期潰瘍，大小約6×8 mm(a為食管；b、c、g、h為胃體，其中上部大彎可見腫物明顯縮小，僅見表淺愈合期潰瘍，大小約6×8mm，附著白苔，邊緣可見多發(fā)皺襞形成；d為竇體交界；e為球降交界；f為十二指腸降部；a-h均可見空腸管留置)

圖5 病理示：(右下肺開口、胃體)鱗狀細(xì)胞癌(HE×400)

討 論

肺癌的常見轉(zhuǎn)移部位主要在腦、骨、腎上腺和肝，肺癌胃轉(zhuǎn)移非常罕見，以“肺癌胃轉(zhuǎn)移”在中國(guó)知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)搜索，病例僅十余例。

本例患者為肺鱗癌胃轉(zhuǎn)移患者，發(fā)病時(shí)同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部、胃部占位性病變，在確定原發(fā)灶上存在疑問。鱗癌的免疫組化無法確定腫瘤來源，腺癌則可以通過免疫組化明確為肺原發(fā)或轉(zhuǎn)移，如大部分原發(fā)性肺腺癌TTF-1陽性，而幾乎所有轉(zhuǎn)移性肺腺癌TTF-1陰性，原發(fā)性肺腺癌CK7陽性而CK20陰性，有別于腸道腺癌CK7陰性而CK20陽性[3]。

原發(fā)性肺鱗癌多為中央型，中央型腫瘤形成腔內(nèi)息肉狀腫塊或侵襲支氣管壁到周圍組織，并且可能阻塞支氣管腔而導(dǎo)致分泌物潴留、肺不張、支氣管擴(kuò)張和感染性支氣管肺炎[3]。支氣管鏡下可見黏膜充血、水腫、黏膜粗糙、菜花狀改變和狹窄[4]。顯微鏡下鱗狀細(xì)胞癌顯示角化、角株形成和(或)細(xì)胞間橋[3]。轉(zhuǎn)移性肺鱗癌在也可表現(xiàn)為肺部孤立性中央型占位，且支氣管鏡下表現(xiàn)及病理改變與原發(fā)肺鱗癌無明顯區(qū)別。

原發(fā)性胃癌的病理學(xué)類型90%～95%是腺癌，胃鱗癌及其罕見，其僅占全部胃癌發(fā)生率的1%，且好發(fā)于胃竇部[5]。診斷原發(fā)性胃鱗狀細(xì)胞癌需要滿足以下條件：①腫瘤不能位于賁門，②腫瘤必須未累計(jì)食管，③其他部位無鱗狀細(xì)胞癌存在[6-7]。胃鱗狀細(xì)胞癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)有以下幾方面：①角化細(xì)胞伴癌珠形成，②癌細(xì)胞排列成鑲嵌狀，細(xì)胞邊界清楚，單個(gè)細(xì)胞角化或早期癌珠形成，③細(xì)胞間橋，④免疫組化提示有角蛋白存在[8]。胃轉(zhuǎn)移性癌，內(nèi)鏡下可見胃單發(fā)或多發(fā)黏膜下病灶，多位于胃體上部，可突出于胃腔伴壞死出血[9]。

本例患者為老年男性，有多年吸煙史，為肺鱗癌高發(fā)人群。Quint等的研究中指出，伴有肺外惡性腫瘤的患者中，吸煙者患原發(fā)性肺癌的幾率是不吸煙者的3.5倍[10]。李成州的研究發(fā)現(xiàn)，伴有肺外惡性腫瘤時(shí)，肺內(nèi)孤立性占位病灶大于4cm，ETM-SPN為原發(fā)性肺癌的可能性更大，且肺外腫瘤為鱗癌時(shí)，肺內(nèi)病灶為原發(fā)性肺癌的概率也更高[11]。Quint認(rèn)為除了黑色素瘤、肉瘤和睪丸癌之外，在CT上有縱隔淋巴結(jié)腫大，提示肺內(nèi)孤立性占位為原發(fā)性肺癌[10]。經(jīng)過治療后復(fù)查胸部CT，可見病灶內(nèi)部有單發(fā)的空洞。高元安等認(rèn)為，單發(fā)的空洞性轉(zhuǎn)移病灶目前尚無病例報(bào)道，故單發(fā)的肺內(nèi)孤立性占位病灶，在除外肺結(jié)核的基礎(chǔ)上，應(yīng)首先考慮為原發(fā)性肺癌[12]。

人類腫瘤的問題，很大程度上是轉(zhuǎn)移的問題，通常轉(zhuǎn)移的方式有血行轉(zhuǎn)移、淋巴道轉(zhuǎn)移及種植轉(zhuǎn)移等[13]。根據(jù)血行轉(zhuǎn)移的路徑規(guī)律，體循環(huán)的腫瘤易經(jīng)上下腔靜脈首先形成肺部轉(zhuǎn)移，而門脈系統(tǒng)的腫瘤常先轉(zhuǎn)移至肝臟，所以胃腸道原發(fā)惡性腫瘤的易轉(zhuǎn)移至肝臟，理論上出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的概率極低，僅為0.19%～5.1%[14]，但本例患者并未出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。Cahan等研究提示，肺外病灶為胃癌的患者，肺內(nèi)病灶為原發(fā)性肺癌的比例明顯高于轉(zhuǎn)移癌者[15]，其可能更容易發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移，故孤立性肺轉(zhuǎn)移相對(duì)少見。肺外腫瘤發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移至肺時(shí)，胸部CT一般表現(xiàn)為小葉間質(zhì)、支氣管血管束周圍、小葉中央間質(zhì)呈結(jié)節(jié)狀或光滑增厚[16]，本例患者除孤立性占位病灶外，其小葉間質(zhì)、支氣管血管束周圍并無淋巴道轉(zhuǎn)移征象。肺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不清楚，肺癌的轉(zhuǎn)移途徑常認(rèn)為是通過血管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺內(nèi)腫瘤突破血管壁進(jìn)入肺靜脈，然后隨血行播散至全身各處，因胃血運(yùn)相對(duì)豐富，以及適宜的內(nèi)部環(huán)境，比如炎癥等，使腫瘤細(xì)胞得以在胃內(nèi)繼續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育，形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶[17]。陳暉等提出假說，肺癌患者咳出的痰中的腫瘤細(xì)胞，隨吞咽進(jìn)入胃中形成種植性轉(zhuǎn)移灶[18]。

綜合以上，從年齡、性別、吸煙史、CT征象(病灶直徑和縱隔淋巴結(jié)腫大)、肺外惡性腫瘤病理類型、轉(zhuǎn)移方式分析等，考慮本例患者為原發(fā)性肺鱗癌胃轉(zhuǎn)移?；颊邽槔夏昴行?，有多年吸煙史，肺內(nèi)孤立性占位直徑大于4cm，伴有縱隔淋巴結(jié)腫大，可能通過血行轉(zhuǎn)移或痰液種植轉(zhuǎn)移的方式轉(zhuǎn)移到胃。原發(fā)性胃鱗癌極其罕見，確診時(shí)需不能伴有其他部位存在鱗癌，且胃癌一般會(huì)先出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，繼而出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，但患者隨診至今未出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，且胃癌肺轉(zhuǎn)移不會(huì)先出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大，故本例患者不考慮為原發(fā)性胃鱗癌肺轉(zhuǎn)移。

肺癌發(fā)生胃轉(zhuǎn)移，提示疾病已進(jìn)入晚期，預(yù)后極差，Campoli等發(fā)現(xiàn)肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移者整體生存期為0～14月，中位生存期為4.75月[19]。肺鱗癌胃轉(zhuǎn)移目前的治療仍以放療、化療為主，其有效的靶向治療藥物研究進(jìn)展緩慢，且由于肺鱗癌易出血的特性，抗血管生成藥物的應(yīng)用也受到限制[3]。Kim等認(rèn)為，若消化道腫瘤為孤立性病灶，可同時(shí)行肺原發(fā)腫瘤及消化道孤立性轉(zhuǎn)移病灶的姑息性切除術(shù)，并聯(lián)合化療可能使肺癌消化道轉(zhuǎn)移患者獲益[20]。近年來肺鱗癌免疫治療進(jìn)展迅速，對(duì)于PD-L1高表達(dá)的晚期肺鱗癌患者，KEYNOTE-407研究表明免疫治療聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療[37.5%vs30.6%(2年)][21-23]。本例患者應(yīng)用免疫治療聯(lián)合化療后，肺部、胃部病灶均達(dá)到部分緩解，從發(fā)現(xiàn)至今已存活7月余。目前仍繼續(xù)隨訪。