PD-1/PD-L1抑制劑腫瘤治療中的肺臟毒性的相關研究進展

陳思璁 鮑永霞 黃婉婷

針對惡性腫瘤的治療，常規(guī)的化學療法并未取得非常令人滿意的效果；而靶向療法僅僅能使少數(shù)的基因突變患者受益，并且隨之而來的耐藥影響患者的長期生存率。因而亟需發(fā)現(xiàn)新的治療方案改變腫瘤的治療格局。免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)改變了各種惡性腫瘤患者的治療方式和結局,已成為癌癥治療領域非常有希望的療法之一。尤其是以程序性死亡因子-1(Programmed death-1,PD-1)、程序性死亡因子配體-1(Programmed death ligand 1,PD-L1)為靶點的ICIs。然而，隨著ICIs應用的廣泛增加，ICIs帶來的不良反應事件(Immune-related adverse events,irAEs)也隨之增加，嚴重的irAEs也是導致治療中斷的一大原因。嚴重不良反應中檢查點抑制劑肺炎(Checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP)甚至可以危及生命。本文通過匯總相關國內(nèi)外文獻，描述CIP的相關研究進展，以期提高臨床醫(yī)生的警覺。

CIP的流行病學

CIP是一種相對少見的irAE。在Khunger等人的研究中，在使用PD-1抑制劑的腫瘤患者中CIP的發(fā)生率為3.6%，PD-L1抑制劑的CIP發(fā)生率為1.3%[1]。在Su Q.等人2019年發(fā)表的一項meta分析中，使用PD-1抑制劑的腫瘤患者CIP的發(fā)生率約為5.17%，高于PD-L1的3.25%的CIP發(fā)病率[2]。與PD-1抑制劑相比，PD-L1抑制劑的免疫誘導毒性較輕，部分原因是PD-L1抑制劑不能阻止PD-L2(Programmed death ligand 2,PD-L2)和PD-1之間的相互作用；PD-L2可通過增強與肺間質(zhì)巨噬細胞和肺泡細胞表達的RGMB(Repulsive guidance molecules B,RGMB)的相互作用，導致T細胞局部克隆性增殖,從而介導肺炎[3]。最近對NSCLC患者的研究表明，在現(xiàn)實世界中CIP的發(fā)病率似乎更高，全等級肺炎的發(fā)病率為19%，高等級(3 級或以上)的發(fā)病率為 11 %[4]。此外，CIP的發(fā)病率也與腫瘤類型密不可分。據(jù)報道，非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)患者CIP的發(fā)生率顯著高于黑色素瘤患者[5]。CIP的發(fā)生橫跨整個免疫治療周期，從治療開始到結束都有可能發(fā)生，據(jù)報道，其中位發(fā)作期為2.8個月[6]。

CIP的發(fā)生機制

irAEs的發(fā)病機制迄今為止仍未明確，可能與ICIs引起的免疫失調(diào)有關。免疫檢驗點作為機體的一種保護機制，通過下調(diào)T細胞活性從而避免過度免疫應答;腫瘤細胞也正是通過這一途徑來逃脫免疫監(jiān)視。腫瘤細胞表面表達的PD-L1/PD-L2配體與T細胞表面的PD-1受體結合,抑制T細胞活化，使得機體監(jiān)視和掃除腫瘤細胞的活力下降。ICIs在提高抗腫瘤免疫的同時，非選擇性的激活免疫系統(tǒng)導致免疫應答過度激活、免疫穩(wěn)態(tài)被打破，引起免疫相關不良反應。

CIP的高危因素

找出潛在的CIP高?；颊?，仍然是目前改善臨床療效的一個較為重要的問題。結合目前已發(fā)表的相關研究，可能與如下因素有關。

一、腫瘤相關因素

Khoja等提出與黑色素瘤相比，NSCLC和腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)中的肺炎發(fā)病率更高[9]。Suresh 及其同事報道了與其他肺癌組織學相比，鱗狀細胞肺癌患者合并發(fā)生肺炎的風險增加[10]；但是，該現(xiàn)象可能取決于腫瘤組織學本身的特征，而不是CIP的特征。Mitsuhiro等人將腫瘤中央氣道浸潤(Tumor invasion in the central airway, TICA)定義為腫瘤從主支氣管近端附近發(fā)展到段支氣管周邊，導致支氣管腔狹窄(不到原來體積的四分之一或者出現(xiàn)不規(guī)則的支氣管壁)；研究表明，TICA是NSCLC患者早期CIP的重要危險因素，并且具有很高的重現(xiàn)性[11]。建議臨床醫(yī)生仔細觀察TICA患者，尤其是在給予抗PD-1抗體的三個月內(nèi)，因為它具有很高的CIP風險。此外，TICA患者的C反應蛋白(CRP)明顯高于非TICA患者，此結果表明TICA患者機體內(nèi)可能有部分炎性介質(zhì)過度激活。

二、治療相關因素

聯(lián)合治療風險高于單藥治療已在多項臨床研究中得到證實。在對包括4496 名患者在內(nèi)的20項已發(fā)表的PD-1抑制劑試驗的薈萃分析中指出單藥治療的肺炎發(fā)生率為2.7%，而聯(lián)合治療為6.6%[12]。Oshima等還評估了用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)聯(lián)合或不聯(lián)合nivolumab治療的非小細胞肺癌患者肺炎的發(fā)生率分別為25.7%和4.59%[13]。以上結果都表明聯(lián)合治療會增加肺炎的發(fā)病率。另一方面，不同檢查點阻斷劑引起不良反應的發(fā)生率是截然不同的。在PD-1/PD-L1抑制劑中，前者引起CIP的風險顯著高于后者[1]。這一發(fā)現(xiàn)可能是因為抗PD-1藥物可以同時影響PD-L1和程序性死亡因子配體-2(programmed death ligand 2,PD-L2)途徑，而抗PD-L1藥物只能影響PD-L1途徑。

三、患者相關因素

此外，CIP可能是一種與巨細胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)感染相關的免疫重建綜合征[19]；CMV 感染可能是CIP的潛在重要觸發(fā)因素，所以CMV 感染的腫瘤患者應該警惕CIP的發(fā)生；在中國，晚期肺癌患者的巨細胞病毒感染率很高，巨細胞病毒的激活可能是發(fā)生嚴重CIP的危險因素。CIP的發(fā)生還可能與年齡，吸煙史相關。既往的一項研究發(fā)現(xiàn)，CIP組中年齡超過70歲的患者比非CIP組更常見(54.5%vs30.3%；P=0.025)[20]。這一發(fā)現(xiàn)可以通過老年人的肺功能下降和醫(yī)療并發(fā)癥增加來解釋。吸煙也是CIP的危險因素。發(fā)現(xiàn)以前和(或)現(xiàn)在吸煙者的肺炎發(fā)生率比不吸煙者高(P=0.03)[21]。值得注意的是，這些危險因素的研究結果多來源于回顧性隨機臨床試驗，其準確性還需要更多的實驗來驗證。

CIP的生物標志物

CIP的診斷

一、臨床表現(xiàn)

正如大多數(shù)藥物引起的肺部疾病一樣，CIP的臨床表現(xiàn)具有非特異性。使用ICIs治療的患者，在治療的任意時間出現(xiàn)新發(fā)的呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱及胸痛時，就應該考慮CIP，此外，多達三分之一的輕度ICIs相關性肺炎患者可能沒有明顯癥狀。

二、CIP的影像學表現(xiàn)

CIP的影像學表現(xiàn)各異。Nishino等人觀察到CIP的放射學特征大致為以下五類：機化性肺炎(Organizing pneumonia,OP)、過敏性肺炎(Hypersensitivity pneumonitis,HP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(Nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)、急性間質(zhì)性肺炎-急性呼吸窘迫綜合征(Acute interstitial pneumonia-acute respiratory distress syndrome ,AIP-ARDS)、毛細支氣管炎等[26]。OP型最易被觀察到，常表現(xiàn)為雙側(cè)斑片狀陰影，以外周或支氣管周圍較明顯，多以中下肺為主。NSIP最常見的影像學表現(xiàn)是磨玻璃狀和網(wǎng)狀影，以肺下葉為主。HP是較為少見的影像學表現(xiàn)，彌漫性或以上葉為主的小葉中心磨玻璃結節(jié)是其主要特征，常可伴有空氣潴留。AIP-ARDS的特點主要是局限性或彌漫性磨玻璃影或?qū)嵶冇埃∽兂Ｉ婕胺蔚拇蟛糠?，有時甚至累及全肺。毛細支氣管炎多表現(xiàn)為小葉中心結節(jié)，呈樹狀突起，多伴有臨近支氣管壁增厚[26]。肺損傷常累及多個肺葉，雙側(cè)對稱性分布較單側(cè)多見，且以磨玻璃樣改變?yōu)橹鱗10]。

三、CIP的病理特征

四、CIP的診斷

由于缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，CIP的診斷仍然以排除性診斷為主。當治療過程中出現(xiàn)新發(fā)的影像學表現(xiàn)，并伴有上述相關癥狀，就應該考慮CIP。但在臨床工作中，肺感染性病變常常難以與CIP區(qū)分。肺感染性疾病常伴有發(fā)熱，而CIP的臨床表現(xiàn)則以呼吸困難及低氧血癥為主[27]；此外，針對病原學的抗感染療法對CIP治療基本無效，而激素合并或不合并免疫抑制劑在CIP的治療中效果極佳。腫瘤進展也難以與CIP區(qū)分開來，前者多表現(xiàn)為嚴重的咳嗽、呼吸困難、血清腫瘤標志物升高，同時伴有影像學的進展或出現(xiàn)新的病灶，而后者通常無以上癥狀。放療引起的肺損傷患者有胸部放療史，且病變局限于放療區(qū)域，而CIP的病變可出現(xiàn)在肺臟的任意部位。在排除上述相關疾病后即可考慮CIP。

CIP的治療

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及影像學特征，美國國家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)將CIP分為4級，根據(jù)分級的不同，CIP的治療原則也不同。1級CIP以觀察為主，可適當延緩ICIs的治療，若病情進展，則需要立即開始激素治療；2級CIP應開始小劑量激素口服治療，潑尼松劑量為1mg/(kg·d)，此外推遲ICIs治療也是必需的，若病情在48～72h內(nèi)改善，即可恢復免疫治療，且激素應在1個月內(nèi)逐漸減量，否則按更高等級治療；更高級別的CIP則需要靜脈給予甲潑尼龍2mg/(kg·d)，48h內(nèi)癥狀若未見改善，應立即增加免疫抑制劑，常用的免疫抑制劑有英夫利西、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酸酯、丙種球蛋白及IL-6受體抑制劑托珠單抗；若起始劑量的激素在2～3天內(nèi)見效，則激素減量至1mg/(kg·d)，8周內(nèi)逐漸停用激素[28]。

多數(shù)CIP患者在激素治療4～6周后即可改善或緩解臨床癥狀。然而，慢性CIP的治療常常延長到12周甚至更多。針對慢性CIP患者，即隨著類固醇逐漸減量而持續(xù)存在肺炎或者惡化的患者，在ICIs停止后仍需要進行≥12周的免疫抑制治療，一小部分患者甚至需要終身服用皮質(zhì)類固醇[29]

CIP的預后較好，然而肺炎后ICIs的治療性再挑戰(zhàn)仍然是該領域最具爭議的問題之一。Naidoo等人的研究表明，肺炎好轉(zhuǎn)后再次挑戰(zhàn)免疫治療的患者，約有四分之一會再次復發(fā)肺炎[6]。免疫療法的最佳持續(xù)時間同樣未達成統(tǒng)一。對于1～2級CIP患者，可再次挑戰(zhàn)免疫治療，而對于3級CIP，再次挑戰(zhàn)免疫治療的決定應該是慎重的，對于4級CIP，建議永久停止免疫治療[28]。目前，我們對潛在的ICI相關毒性風險因素的了解有限，阻礙了對再挑戰(zhàn)風險的評估。

結 語

隨著ICIs應用的普及，CIP的發(fā)生率越來越高。作為相對少見且致命的不良反應之一，由于其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學特征均無特異性，臨床醫(yī)生必須在治療過程中保持高度警惕。早期篩查和及時干預對于CIP的管理是必要的。發(fā)現(xiàn)潛在的標志物并早期識別診斷CIP將是下一步研究的主要方向。