大體重成人支氣管哮喘患者肺通氣功能及氣道反應(yīng)性分析

裴碩 冉博文 樊芳芳 張濰 呂茹 胡曉蕓

肥胖是21世紀(jì)最重要的公共衛(wèi)生問題之一，目前世界范圍肥胖人群比例不斷增高，同時(shí)肥胖人群罹患慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也不斷增加。支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種氣道慢性炎性疾病，環(huán)境暴露、飲食習(xí)慣、生活方式改變及吸煙等因素導(dǎo)致世界范圍內(nèi)哮喘發(fā)病率逐年上升。據(jù)報(bào)道肥胖是哮喘的危險(xiǎn)因素，也是病情加重的重要因素[1-2]。2014年全球哮喘防治創(chuàng)議提出肥胖型哮喘的分類，該類患者臨床癥狀更重，急性發(fā)作更頻繁，病情更易惡化，對哮喘類藥物反應(yīng)性降低，生活質(zhì)量下降[3-4]。目前肥胖對哮喘影響的研究多數(shù)集中在兒童人群，肥胖對成人哮喘肺通氣功能及氣道反應(yīng)性的影響報(bào)道尚少。本文主要分析門診初診哮喘患者的肺通氣功能及氣道激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果與BMI之間的聯(lián)系，旨在探討大體重成人哮喘患者的肺功能特點(diǎn)。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科自2018年3月至6月初診為哮喘的門診患者627人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①門診初診患者，診斷符合2020年《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡≥18歲；③均行肺通氣功能測定和氣道激發(fā)試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全者；②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者；③其他系統(tǒng)疾病對檢查結(jié)果造成干擾者(惡性腫瘤、急性心梗等)；④妊娠及哺乳期婦女。根據(jù)BMI分為正常體重組(A組，BMI≤23.9 kg/m2)、超重組(B組，23.9 kg/m227.9 kg/m2)和低體重組(BMI<18.5Kg/m2，D組)[6]。其中D組因納入的樣本量過少(7例)，為避免結(jié)果偏倚故舍棄。再將三組患者各自分為男性及女性亞組。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，符合《赫爾辛基宣言》原則。

二、研究內(nèi)容與方法

由研究者設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫，收集入組患者的一般資料及以下肺功能數(shù)據(jù)。一般資料：性別、年齡(歲)、體重(Kg)、身高(cm)、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、過敏史、哮喘及氣道疾病家族史等。通氣功能指標(biāo)：用力肺活量/預(yù)計(jì)值(FVC%pred)、第1秒用力呼氣容積/預(yù)計(jì)值(FEV1%pred)、1秒率(FEV1/FVC)、最大呼氣流速(PEF)、呼出75%、50%及25%肺活量時(shí)的用力呼氣流速(FEF75%、FEF50%、FEF25%)及最大呼氣中期流速(FEF25%-75%)。氣道激發(fā)試驗(yàn)指標(biāo)：基礎(chǔ)呼吸阻力(Rrs cont)、基礎(chǔ)呼吸傳導(dǎo)率(Grs cont)、最小誘發(fā)累計(jì)劑量(Dmin)、阻力上升時(shí)藥物最小濃度(Cmin)、傳導(dǎo)率下降斜率(SGrs)、傳導(dǎo)率下降斜率/基礎(chǔ)呼吸傳導(dǎo)率(SGrs/Grscont)。比較B、C組及各組男女亞組的小氣道病變構(gòu)成比、通氣功能指標(biāo)和氣道激發(fā)試驗(yàn)指標(biāo)差異，分析BMI、性別與肺通氣功能及氣道激發(fā)試驗(yàn)各指標(biāo)的相關(guān)性。

肺功能測定按標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行，氣道激發(fā)試驗(yàn)采用Astograph法檢測，以乙酰甲膽堿為激發(fā)劑。結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：正常值下限(LLN)：FVC、FEV1、PEF等參考值的80%；FEV1/FVC正常值的92%[7-8]。以FVC、FEV1、FEV1/FVC正常，F(xiàn)EF50%、FEF75%及FEF25%-75%中,任意兩項(xiàng)低于LLN判定為小氣道功能障礙[9]。以吸入藥物后的氣道阻力上升到基礎(chǔ)水平的2倍以上為激發(fā)終點(diǎn)，其Dmin<3為激發(fā)試驗(yàn)陽性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

三組性別、吸煙史、哮喘與氣道疾病家族史及過敏史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 一般資料

二、通氣功能指標(biāo)比較

三組小氣道功能障礙的發(fā)生率分別為A組0.00%(0例)，B組0.72%(2例)，C組56.10%(69例)，三組間比較差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=301.68，P<0.05)。FVC% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC%三組均正常，但PEF、FEF75%三組間有差異，各組測定結(jié)果及比較(見表2)。不同性別亞組通氣功能指標(biāo)比較(見表3)。表3三組中FVC% pred各性別亞組間有差異，B、C組中FEF25%-75%各性別亞組間有差異。

表2 三組通氣功能指標(biāo)比較

表3 各組不同性別亞組通氣功能指標(biāo)比較

三、氣道激發(fā)試驗(yàn)指標(biāo)比較

激發(fā)試驗(yàn)中Rrs cont及Grs cont三組間有差異，不同性別亞組間Rrs cont、Grs cont及SGrs三組間男女存在差異。各組測定結(jié)果及比較(見表4，5)。

表4 三組氣道激發(fā)試驗(yàn)指標(biāo)比較

四、相關(guān)性分析

以肺功能及激發(fā)試驗(yàn)指標(biāo)為因變量，BMI為自變量，進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析。男性BMI與Rrs cont呈正相關(guān)、與Grs cont呈負(fù)相關(guān)；女性BMI與PEF、Rrs cont、Dmin、SGrs呈正相關(guān)，與Grs cont呈負(fù)相關(guān)(見表6)。

表6 不同性別BMI與肺功能指標(biāo)間的相關(guān)性分析

討 論

哮喘是一種慢性炎癥性疾病，涉及從大氣道至小氣道整個(gè)支氣管樹[10]。FVC% pred、FEV1% pred、FEV1/FVC是反映氣流受限的主要指標(biāo)，其中FEV1/FVC降低是阻塞性疾病的標(biāo)志。鄧笑偉[8,11]等對305名健康體檢者的研究中發(fā)現(xiàn)，正常體重組FVC% pred、FEV1%pred及FEV1/FVC均明顯高于肥胖組及超重組，提示肥胖者多存在限制性通氣功能障礙，肥胖可能導(dǎo)致肺功能受損。本組患者FVC% pred、FEV1% pred、FEV1/FVC均無異常，F(xiàn)VC% pred、FEV1%pred及FEV1/FVC亦沒有隨BMI變化出現(xiàn)差異，可能與本資料納入的為門診初診哮喘患者，病情相對較輕有關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)不同BMI各組的男女亞組比較，男性FVC% pred均低于女性，推測與男性患者中包含較多吸煙者有關(guān)。宋玉等發(fā)現(xiàn)煙霧可以造成吸煙者FVC% pred、FEV1% pred等指標(biāo)下降，損害吸煙者肺功能，尤其是小氣道的損害，同時(shí)損害肺的換氣功能[12-13]。本文研究對象中女性均無吸煙史，男性各組均包含吸煙者，其中正常體重組20例，超重組21例，肥胖組12例，男性吸煙哮喘患者比例遠(yuǎn)大于女性，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分層分析。

表5 各組不同性別亞組氣道激發(fā)試驗(yàn)指標(biāo)比較

小氣道功能障礙是哮喘的特征之一，小氣道功能異常的程度與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)。小氣道炎癥和結(jié)構(gòu)重塑存在于所有嚴(yán)重哮喘患者的病理報(bào)告中[14]。在不同程度的哮喘患者中，均可以檢測到直徑<2mm的外周細(xì)支氣管(小氣道)存在病理異常[15]。本文比較不同BMI的門診初診哮喘患者的小氣道功能障礙發(fā)生率，超重組(0.72%)與肥胖組(56.10%)均存在小氣道功能障礙患者，且隨著BMI上升哮喘患者小氣道功能障礙發(fā)生率升高。這與很多研究中肥胖是哮喘的重要危險(xiǎn)因素的結(jié)論一致。MEF25%-75%、MEF75%、MEF50%、MEF25%是臨床上檢測小氣道病變的常用指標(biāo)，本文三組中上述指標(biāo)均降低，且MEF75%三組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，肥胖組MEF75%降低最明顯，表明哮喘患者存在小氣道功能障礙，且肥胖可加重哮喘患者小氣道功能障礙的程度，其中以MEF75%為最敏感的指標(biāo)。男女亞組中MEF25%-75%正常體重組男女無差別，超重組與肥胖組FEF25%-75%女性低于男性，可見女性及體重增加對哮喘患者的小氣道功能影響更為明顯。這與白艷君[16]關(guān)于不同年齡組哮喘患兒小氣道指標(biāo)與年齡及性別無關(guān)的結(jié)論相反。PEF可以較準(zhǔn)確地反應(yīng)哮喘患者每日病情變化，評估哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度及治療效果，也可以用于測定大氣道功能和了解呼吸肌肉力量。鄧笑偉[10]等研究中國人群中BMI和肺通氣功能的關(guān)系，結(jié)果表明FVC、FEV1、PEF隨BMI的增高下降。本文三組中PEF均正常，且隨著BMI增加而增高，其原因與本研究是以BMI分組，而BMI并不能反映身體脂肪及肌肉含量，故無法區(qū)分研究人群體脂分布情況的差異。

氣道高反應(yīng)性(AHR)是哮喘具有的特征性病生理改變，可通過氣道激發(fā)試驗(yàn)評測。Dmin反映氣道的敏感性，Grs cont、SGrs、SGrs/Grs cont反映氣道的反應(yīng)性。在小鼠試驗(yàn)中單純哮喘組的氣道反應(yīng)性明顯低于肥胖哮喘組，且在無卵清蛋白致敏條件下，普通對照組氣道阻力亦明顯低于單純肥胖組[17]。但人類肥胖與氣道反應(yīng)性之間的關(guān)系存在巨大分歧。2016年Ather[18]等人提出，肥胖型哮喘表現(xiàn)出對乙酰膽堿的氣道反應(yīng)性增強(qiáng)。也有研究表明，肥胖不影響健康人群應(yīng)用乙酰甲膽堿后的反應(yīng)敏感性和氣道阻力變化的幅度，但肥胖者依舊可以出現(xiàn)類似于哮喘的呼吸困難癥狀。這是在氣道反應(yīng)性不變的情況下，肥胖者因脂肪增多，氣道受壓迫彈性負(fù)荷增加，氣道口徑變小導(dǎo)致的[19]。King[20]等研究也表明，氣道口徑隨體重增加逐漸縮小，氣道基礎(chǔ)阻力增高，但AHR未見明顯增高。本文中Rrs cont隨BMI上升而逐漸增大，提示BMI上升可增加哮喘患者的氣道基礎(chǔ)阻力，與上述結(jié)論相符；而Dmin及PD20-FEV1三組間無差異主要與入組患者皆為門診初診哮喘有關(guān)。Rrs cont及SGrs的降低，證實(shí)BMI的升高可引起氣道反應(yīng)性的下降，這可能是肥胖型哮喘患者對哮喘類藥物反應(yīng)性降低的原因。本文各男女亞組中女性Rrs cont均高于男性，Grs cont、SGrs均低于男性，女性的Dmin值低于男性，尤其是肥胖組。同時(shí)相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)女性中隨著BMI上升Rrs cont不斷增加，而Grs cont、SGrs、Dmin降低，表明BMI升高可降低女性患者的氣道反應(yīng)性，可加重氣道敏感性及AHR，這可能是女性患者病情更嚴(yán)重、發(fā)作頻率更高、對糖皮質(zhì)激素抵抗表型發(fā)生率更高的原因之一，其機(jī)制可能與激素水平有關(guān)。青春期后，女性雌激素水平升高，增強(qiáng)Th2的應(yīng)答而增強(qiáng)炎癥水平，從而導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高。而睪酮可降低Th2反應(yīng)，故青春期男性哮喘發(fā)生率降低，女性增加[21]。女性哮喘發(fā)病受激素水平、年齡、體重、月經(jīng)周期等多因素影響，性激素可以通過多種途徑參與哮喘的發(fā)病過程，成年女性患者更易出現(xiàn)重癥哮喘。因此女性哮喘患者氣道炎癥水平和氣道敏感性要高于男性哮喘患者。

總之，BMI升高可增加哮喘患者小氣道功能障礙的發(fā)生率及基礎(chǔ)氣道阻力，BMI增加對女性小氣道功能、氣道敏感性及氣道阻力影響更為明顯。本文為回顧性數(shù)據(jù)分析，未設(shè)同期健康正常體重人群組是為其不足。