iNO聯(lián)合HFOV在新生兒肺動脈高壓中的應(yīng)用及其對NGAL、NT-proBNP和ARNT的影響

靳雅玲 楊瑞敏 張冉 張苗苗 冀京雷 范雪愛

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是新生兒期常見的危重癥，目前常規(guī)治療包括營養(yǎng)支持、保暖、抗感染等輔助療法，且多數(shù)新生兒通過氣道護(hù)理以及機(jī)械通氣后可有效緩解病情[1-2]。近年來，已有臨床研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上采用高頻振蕩通氣(High frequency oscillatory ventilation, HFOV)聯(lián)合吸入一氧化氮(iNO)具有良好的臨床療效，可有效降低肺動脈高壓新生兒的致殘率、致死率[3]，但肺動脈高壓病因復(fù)雜，且HFOV聯(lián)合iNO的治療方式在國內(nèi)處于起始階段，仍需可靠的療效指標(biāo)以及更多的臨床研究進(jìn)一步論證。血液標(biāo)志物具有取樣簡單、檢測迅速、敏感性高等特點，已廣泛應(yīng)用于臨床多種疾病的診治、療效預(yù)后評估，其中中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated apolipoprotein, NGAL)、氨基末端B型腦鈉肽前體(N-terminal B-type pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白(Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator, ARNT)與新生兒肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4-6]，且在新生兒肺動脈高壓中呈高表達(dá)狀態(tài)，其水平變化可反映疾病進(jìn)展，因此本次研究以NGAL、NT-proBNP、ARNT為重要觀察指標(biāo)?；诖?，本次研究選取我院收治的164例肺動脈高壓新生兒，探討HFOV聯(lián)合iNO對肺動脈高壓新生兒的療效、動脈血氣狀態(tài)、氧合指數(shù)以及對NGAL、NT-proBNP、ARNT水平的影響，以期為臨床應(yīng)用提供有益參考，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取邢臺市第三醫(yī)院于2018年1月～2021年1月收治的164例肺動脈高壓新生兒為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，各82例。兩組患兒基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。所有患兒家屬均簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組新生兒基線資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)所有患兒均符合2017年版《新生兒肺動脈高壓診治專家共識》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)臨床多普勒超聲檢測顯示肺動脈收縮壓>大于2/3體循環(huán)收縮壓或者>35mmHg；(3)存在持續(xù)低氧血癥，不同程度的發(fā)紺、呼吸困難。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對本研究藥物過敏；(2)氣胸、先天性膈疝導(dǎo)致肺動脈高壓；(3)新生兒肺發(fā)育不全，合并其他呼吸道疾病；(4)合并先天性心臟病、門靜脈高壓、自身免疫疾病、遺傳代謝性疾病；(5)母體妊娠期間伴隨嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥。

二、治療方法

兩組患兒在給予營養(yǎng)支持、保暖、抗感染等對癥治療基礎(chǔ)上，對照組給予米力農(nóng)+HFOV治療，研究組給予iNO+HFOV治療，具體治療過程如下：對照組：米力農(nóng)注射液(生產(chǎn)廠家：海南合瑞制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20183296)：給予負(fù)荷劑量50μg/kg 靜滴30～60min后按0.5～0.75μg/(kg·min)維持劑量，持續(xù)3天。HFOV：所有患兒均接受HFOV，使用德國Stephan Sophie-conventional型嬰兒呼吸機(jī)，設(shè)置參數(shù)如下：震蕩頻率為9～11 Hz，振幅為30～45cmH2O，平均氣道壓(MAP)10～17cmH2O，吸入氧濃度(FiO2)為0.5～0.8。根據(jù)血氣分析和血氧飽和度(SPO2)進(jìn)一步調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)，具體條件如下：高碳酸血癥時需下調(diào)頻率以及調(diào)高振幅，并發(fā)氣胸時需下調(diào)平均氣道壓力至10～13cmH2O，低氧血癥時需提高FiO2或平均氣道壓力。研究組：吸入NO，采用BG-95型NO氣體流量控制儀(廠家：佛山分析儀有限公司)進(jìn)行治療，NO氣瓶(10000 ppm/瓶)購自于武漢紐瑞德特種氣體有限公司，根據(jù)患兒經(jīng)皮氧飽和度的變化情況調(diào)整NO濃度。吸入NO的初始濃度為20 ppm，1 h后行動脈血氣分析，若血氧分壓(partial pressure of oxygen，PO2)變化值(ΔPO2)為10～20 mm Hg或SPO2上升至88%以上，則維持NO濃度；若ΔPO2低于10 mmHg，則上調(diào)NO濃度，直至PO2或SPO2達(dá)標(biāo)，吸入NO濃度低于80 ppm；若患兒病情好轉(zhuǎn)，首先將吸入氧濃度降至60%，然后每隔4小時下調(diào)NO濃度5ppm；在已達(dá)5ppm后，每隔2～4小時降低1ppm，直至降至1ppm時則停止吸入NO。另外，兩組患兒治療過程中需密切監(jiān)護(hù)其生命體征和心電情況，保持SPO2在90%～95%范圍，酸堿值為7.30～7.45以及動脈血氧分壓(PaO2)在60～80 mmHg范圍。

三、觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效及并發(fā)癥：臨床療效分為無效、有效和顯效[7]。顯效：治療72h后，SPO2超過90%，X線異常陰影、臨床癥狀(發(fā)紺、呼吸困難等)完全緩解或者消失，酸堿、電解質(zhì)平衡紊亂現(xiàn)象消失，可以撤掉呼吸機(jī)；好轉(zhuǎn)：經(jīng)治療后，X線異常陰影、臨床病癥有所減輕或者改善，SPO2增加超過10%，仍需呼吸機(jī)輔助呼吸；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，甚至可能加重，如臉色持續(xù)青紫色、X線顯示明顯異常陰影等?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)× 100%。另外，統(tǒng)計分析兩組患兒治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況，包括上呼吸道感染、肺出血、肺炎、氣漏、顱內(nèi)出血等，以及記錄并比較兩組患兒治療期間的氧暴露時間以及無創(chuàng)、有創(chuàng)機(jī)械通氣時間。

動脈血氣水平：于治療前、治療72h后采用全自動血氣分析儀(廠家：丹麥RADIOMETER ABL800 FLEX 血氣分析儀)測定PaO2、PaCO2、并結(jié)合MAP、FiO2的數(shù)值計算氧合指數(shù)，氧合指數(shù)(Oxygenation index, OI)=100×MAP×FiO2/PaO2。

血漿NGAL、NT-proBNP和ARNT水平：治療前、治療72h后檢測血漿NGAL、NT-proBNP和ARNT表達(dá)水平。抽取患兒空腹靜脈血5mL，肝素鈉抗凝，3 000 r/min離心10min，取上清液保存于-80℃。采用全自動免疫透視比濁法測定血漿中NT-proBNP水平，全自動生化分析儀購自于Roche Modular PE公司，試劑盒購自于美國Beckman公司，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血漿NGAL、ARNT水平，酶標(biāo)儀購自于賽默飛世爾科技有限公司，試劑盒購自于北京索萊寶科技有限公司，具體操作按試劑盒操作說明進(jìn)行。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者治療效果比較

研究組治療有效率明顯高于對照組(92.68%vs81.71%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者治療效果比較(n, %)

二、兩組患兒機(jī)械通氣指標(biāo)比較

研究組有創(chuàng)和無創(chuàng)通氣時間以及氧暴露時間均短于對照組(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組患兒機(jī)械通氣指標(biāo)比較

三、兩組患兒并發(fā)癥比較

主要并發(fā)癥為上呼吸道感染、肺出血、肺炎、氣漏、顱內(nèi)出血以及低血壓，其中研究組上呼吸道感染、肺炎發(fā)生率低于對照組(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組患兒并發(fā)癥比較(n)

四、兩組患兒動脈血氣指標(biāo)水平比較

治療后兩組患兒PaO2、OI均明顯增加，而PaCO2明顯降低，其中研究組動脈血氣指標(biāo)水平均優(yōu)于對照組(P<0.05)(見表5)。

表5 兩組動脈血氣水平比較

五、兩組患兒血漿NGAL、NT-proBNP和ARNT水平比較

治療后兩組患兒血漿NGAL、NT-proBNP和ARNT水平均明顯降低，其中研究組血漿NGAL、NT-proBNP和ARNT水平明顯低于對照組(P<0.05)(見表6)。

表6 兩組患兒血漿NGAL、NT-proBNP和ARNT水平比較

討 論

肺動脈高壓在臨床上又稱為肺血管發(fā)育不良，多發(fā)生于過期產(chǎn)兒、足月兒，新生兒因胎糞吸入、窒息、敗血癥等因素，而出現(xiàn)肺血管痙攣、肺動脈肌層增厚以及肺循環(huán)阻力持續(xù)性增高，危及生命安全[8]。研究發(fā)現(xiàn)，新生兒容易出現(xiàn)嚴(yán)重紫紺、低氧血癥、呼吸衰竭等癥狀，對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響較大，因此加強(qiáng)監(jiān)測新生兒臨床病癥、血氧狀態(tài)，并及早治療具有重要意義[9]。目前，臨床治療目標(biāo)為降低肺血管床壓力、維持正常的體循環(huán)壓、提高血氧含量，最終改善新生兒缺氧癥狀，盡管臨床上對于肺動脈高壓的治療已取得良好的效果，但并發(fā)癥發(fā)生率以及病死率仍不容忽視[10]。NO是臨床常用的肺血管舒張劑，吸入NO可改善肺部通氣/血流比值，并選擇性降低肺動脈壓力，且對體循環(huán)壓影響較小。HFOV是臨床上最常見的通氣模式，具有較快的通氣頻率、較低的潮氣量，氣體擴(kuò)散效果良好，可有效維持氣道的氣體交換，并快速排出二氧化碳，與吸入NO聯(lián)合的治療方式，已成功用于胎糞吸入綜合征、低氧性呼吸衰竭等新生兒呼吸相關(guān)疾病的治療[11-12]，而在新生兒肺動脈高壓中的應(yīng)用效果，尚需更多臨床研究予以支持。

本次研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后研究組新生兒的治療有效率(92.68%vs81.71%)明顯高于對照組，表明在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上，吸入NO聯(lián)合HFOV可提高治療效果，并改善新生兒血氧狀態(tài)以及改善發(fā)紺、呼吸困難等臨床病癥。分析認(rèn)為，iNO可高度選擇性地擴(kuò)張血管，從而降低肺循環(huán)阻力，還能與血紅素鐵結(jié)合，產(chǎn)生亞硝酰基血紅蛋白，進(jìn)而轉(zhuǎn)化成高鐵血紅蛋白，從而改善肺部血氧狀態(tài)[3]，故而經(jīng)治療后研究組患兒的PaO2、OI均明顯增加。同時，NO可通過抑制核因子κB介導(dǎo)的炎性因子(IL-1β、TNF-α)釋放，從而減少巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞聚集于肺組織內(nèi)，有效抑制肺部炎性反應(yīng)，降低肺損傷、抑制肺纖維化，有利于肺泡的修復(fù)，改善新生兒的呼吸功能。HFOV可通過產(chǎn)生的雙向壓力而增加新生兒的肺容積，防止肺泡萎陷，進(jìn)而募集更多的肺泡參與氣體交換，保證了肺內(nèi)氣體的均勻分布，利于二氧化碳的排出[13]，故而經(jīng)治療后新生兒的PaCO2明顯降低。吸入NO聯(lián)合HFOV治療后，新生兒的動脈血氣水平明顯改善，則進(jìn)一步減輕肺損傷，其中隨著氣道傳遞的衰減，終末氣道壓減小，而HFOV可維持氣道壓的穩(wěn)定，可最大限度保護(hù)新生兒肺組織，避免氣壓傷的發(fā)生，故而經(jīng)治療后上呼吸道感染、肺炎等并發(fā)癥發(fā)生率均較低，進(jìn)一步證實聯(lián)合治療具有良好的安全性。

肺動脈高壓的病理改變主要為平滑肌細(xì)胞增生、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，在疾病的發(fā)生、發(fā)展中，缺氧可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，其中ARNT已被證實參與多種缺氧性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，且張巖偉等[14]研究發(fā)現(xiàn)ARNT通過影響平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移而調(diào)控肺動脈高壓的進(jìn)展。NT-proBNP屬于神經(jīng)激素，其在肺動脈高壓新生兒血漿中處于高表達(dá)狀態(tài)，且水平變化可反映疾病進(jìn)展，已被推薦為評價肺動脈高壓疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。NGAL與新生兒急性肺損傷及感染、支氣管肺發(fā)育不良等多種肺疾病的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)，在有創(chuàng)和無創(chuàng)機(jī)械通氣、炎性反應(yīng)、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷多種原因引起的肺損傷中高表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)局部炎性反應(yīng)，加重肺組織損傷[15-16]。本次研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后血漿NGAL、NT-proBNP和ARNT表達(dá)水平明顯降低，其中研究組降低程度高于對照組，表明吸入NO聯(lián)合HFOV治療后可有效降低血漿NGAL、NT-proBNP和ARNT表達(dá)水平，從而減輕局部炎性反應(yīng)和肺組織炎性損傷，進(jìn)而抑制平滑肌細(xì)胞增生、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，發(fā)揮良好的治療效果。Dean A.等研究發(fā)現(xiàn)[17]，缺氧可誘導(dǎo)人肺動脈平滑肌細(xì)胞高表達(dá)ARNT，進(jìn)而誘導(dǎo)肺動脈平滑肌細(xì)胞的異常增殖，導(dǎo)致肺血管壁增厚，引起肺血管堵塞以及增加肺血管阻力，而經(jīng)聯(lián)合治療可改善缺氧癥狀，故而有效降低了ARNT的表達(dá)。另外，肺組織的缺氧損傷可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)以及活化炎性細(xì)胞，進(jìn)而引起肺組織損傷，特別是肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后可大量釋放NGAL，進(jìn)一步加重肺部炎性損傷，NT-proBNP作為炎性指標(biāo)參與肺動脈高壓的病理過程，且肺動脈的高壓刺激可通過誘導(dǎo)腎素-血管緊張素-醛固酮受體而促進(jìn)機(jī)體大量釋放NT-proBNP[18]。本次研究中，iNO可抑制炎性反應(yīng)，與HFOV聯(lián)合治療改善缺氧癥狀，故而減輕了肺組織損傷，降低NGAL、NT-proBNP的表達(dá)，進(jìn)一步反映肺組織炎性狀態(tài)的改善，以及肺動脈高壓病情嚴(yán)重程度的減輕。

綜上所述，iNO聯(lián)合HFOV治療新生兒肺動脈高壓效果良好，可有效改善新生兒動脈血氣狀態(tài)、氧合狀況，降低NGAL、NT-proBNP和ARNT水平，以及縮短有創(chuàng)和無創(chuàng)通氣時間，且安全性較好。