阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哳i動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展的相關(guān)因素分析

馮劍 許愛(ài)國(guó) 李賽賽 王盼盼

阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)是一種獨(dú)立的、可改變的心血管疾病危險(xiǎn)因素[1]。頸動(dòng)脈粥樣硬化，表現(xiàn)為血管壁增厚或斑塊形成，是未來(lái)心血管事件的早期指標(biāo)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，OSA中的反復(fù)脫氧和復(fù)氧，增加氧化應(yīng)激和炎癥活性，引起組織細(xì)胞損傷，可能導(dǎo)致動(dòng)脈壁肥厚、僵硬和斑塊形成[2-3]。此外，最近的研究表明，打鼾引起的振動(dòng)是OSA的一個(gè)主要癥狀，它可能會(huì)傳遞到鄰近的血管或組織(如頸動(dòng)脈)，并通過(guò)引起血管損傷或血流紊亂而加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[4]。一些研究表明OSA與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)增加顯著相關(guān)；IMT是亞臨床動(dòng)脈僵硬度的替代標(biāo)志，其加速進(jìn)展與動(dòng)脈僵硬發(fā)展相關(guān)，可以預(yù)測(cè)未來(lái)的心血管事件[5]。盡管IMT進(jìn)展的危險(xiǎn)因素眾所周知，但它們?cè)贠SA患者中隨時(shí)間變化框架之間的差異效應(yīng)，尚不清楚。在當(dāng)前的研究中，我們觀察了以往隊(duì)列研究確定的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的短期變化與OSA患者IMT進(jìn)展之間的關(guān)系，并分析了這些因素與未來(lái)亞臨床頸動(dòng)脈疾病之間的相關(guān)性。

資料與方法

一、一般資料

在2015年1月至8月期間，從本院耳鼻喉科和呼吸內(nèi)科招募了同意參加研究的具有打鼾和白天疲勞主觀癥狀的169名患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者的年齡在30至60歲之間，參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷為OSA，定義為經(jīng)整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)在每夜7h睡眠過(guò)程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作>30次，或呼吸暫停低通氣指數(shù)≥5次/h。排除標(biāo)準(zhǔn)：體重指數(shù)(BMI)>35 kg/m2；根據(jù)臨床信息和多導(dǎo)睡眠圖診斷除OSA之外的另一種睡眠障礙(例如周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙，中樞性睡眠呼吸暫停，失眠，肥胖性低通氣綜合征或發(fā)作性睡病)；扁桃體切除或OSA手術(shù)的既往史；有CVD病史、卒中或肺部疾?。唤箲]、抑郁或精神障礙；活動(dòng)性感染，惡性腫瘤或慢性炎癥性疾病。此外，排除在進(jìn)入隊(duì)列時(shí)使用持續(xù)氣道正壓通氣治療的OSA受試者，但是在基線多導(dǎo)睡眠圖研究之后開(kāi)始的持續(xù)氣道正壓通氣治療患者被納入，并在分析中進(jìn)行調(diào)整。該方案獲得本院倫理機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，并取得所有參與者的書(shū)面知情同意。

在3年的隨訪檢查(2018年5月至12月)中，93名患者接受了本研究。76名患者無(wú)法進(jìn)行隨訪，因?yàn)檫@些患者決定不再參與研究(n=18)，或者無(wú)法獲得進(jìn)一步的隨訪信息(n=58)。我們發(fā)現(xiàn)隨訪組和排除的76名患者在基線時(shí)的年齡、性別、BMI和幾個(gè)危險(xiǎn)因素(吸煙、飲酒、膽固醇、甘油三酯(TG)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP))值，以及心率方面沒(méi)有顯著差異(表1)。所有參與者提供病史，在基線檢查時(shí)進(jìn)行臨床檢查，然后在第三年完成隨訪。標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷用于確定基線檢查時(shí)和第三次就診時(shí)的病史、用藥和心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

表1 隨訪組和排除的76名患者的特征

二、方法

所有患者接受全面臨床檢查、實(shí)驗(yàn)室評(píng)估、超聲檢查、多導(dǎo)睡眠圖檢查和血壓監(jiān)測(cè)。睡眠研究結(jié)束后第二天早晨，進(jìn)行靜脈穿刺，測(cè)定空腹血糖和血脂。

1.多導(dǎo)睡眠圖

所有患者使用SOMNO T7多導(dǎo)睡眠分析診斷系統(tǒng)(德國(guó)SOMNO公司)進(jìn)行過(guò)夜標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠圖檢查。阻塞性呼吸暫停的定義是，如胸腔或腹部信號(hào)所示，在持續(xù)的呼吸努力下，氣流停止超過(guò)10秒；低通氣的定義是：鼻腔壓力信號(hào)漂移下降≥30%，持續(xù)至少10秒，同時(shí)與事件前基線相比，飽和度降低4%或更多，或從睡眠中喚醒。計(jì)算呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)，該指數(shù)表示每小時(shí)睡眠中呼吸暫?；虻屯馐录拇螖?shù)。

2.頸動(dòng)脈IMT測(cè)量及頸動(dòng)脈斑塊評(píng)估

由一位不了解受試者臨床信息的心臟病學(xué)家進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，以盡量減少觀察者的偏見(jiàn)。使用超聲B模式系統(tǒng)(飛利浦HDI 5000系統(tǒng)，美國(guó)ATL-Philips公司)和10～12 MHz探頭評(píng)估頸總動(dòng)脈。遠(yuǎn)端頸總動(dòng)脈的圖像是在兩側(cè)靠近分叉處的1 cm左右的遠(yuǎn)壁處獲得。遠(yuǎn)端頸總動(dòng)脈與測(cè)量的最小變異性相關(guān)。重復(fù)測(cè)量雙側(cè)頸動(dòng)脈三次，計(jì)算IMT平均值。頸動(dòng)脈斑塊的定義為：頸動(dòng)脈IMT≥1.5mm的局灶性壁增厚或明顯向內(nèi)腔突出，其厚度比相鄰壁大≥50%。從所有頸動(dòng)脈的橫斷面和縱切面評(píng)估了頸動(dòng)脈斑塊。

3.血壓測(cè)量

使用HEM-7130電子血壓計(jì)(日本OMRON公司)測(cè)量臨床BP。參與者在坐姿中休息10分鐘以后，根據(jù)歐洲高血壓學(xué)會(huì)的建議連續(xù)獲取了三個(gè)BP讀數(shù)。取三個(gè)讀數(shù)平均值用于分析。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)表示為正態(tài)分布值的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差、非正態(tài)分布值的中位數(shù)(P25和P75)和百分比。分類(lèi)變量使用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)變量中正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用studentt檢驗(yàn)和非正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用Mann-Whitney檢驗(yàn)計(jì)算各組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用多元線性回歸分析評(píng)價(jià)隨訪時(shí)危險(xiǎn)因素與IMT及其進(jìn)展的獨(dú)立關(guān)系。采用logistic回歸分析探討危險(xiǎn)因素對(duì)動(dòng)脈僵硬發(fā)生率的預(yù)測(cè)作用。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 16.0進(jìn)行。統(tǒng)計(jì)顯著性設(shè)為P值小于0.05。

結(jié) 果

一、患者特征

共有93名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者接受了隨訪，并納入了當(dāng)前的分析。(表1)比較了實(shí)驗(yàn)人群在基線和隨訪時(shí)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、人體測(cè)量學(xué)和生化特征。隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，OSA患者的頸動(dòng)脈IMT、AHI、BMI、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和同型半胱氨酸水平升高，頸動(dòng)脈壁增厚或斑塊、高血壓、中度OSA和糖尿病比例升高P<0.05(見(jiàn)表2)。

表2 基線和隨訪結(jié)束時(shí)患者的特征

二、IMT的預(yù)測(cè)因子

(表3)顯示了逐步多變量回歸分析的結(jié)果，包括在基線和隨訪結(jié)束時(shí)測(cè)得的預(yù)測(cè)IMT及其進(jìn)展(2015-2018年)的危險(xiǎn)因素，其中年齡與基線IMT值顯著相關(guān)，而性別與隨訪結(jié)束時(shí)IMT顯著相關(guān)(P<0.05)，并且性別和HR與IMT進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。此外，在基線和隨訪結(jié)束時(shí)的AHI均與橫截面測(cè)量的IMT及其進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 逐步多變量回歸分析IMT的預(yù)測(cè)因子

三、OSA患者發(fā)生亞臨床頸動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素

研究還分析了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與亞臨床頸動(dòng)脈疾病之間的相關(guān)性(表4)。在對(duì)年齡、性別、BMI、SBP、DBP、心率、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、C-反應(yīng)蛋白、血清同型半胱氨酸、飲酒、吸煙、高血壓和糖尿病調(diào)整后，用Logistic回歸分析檢測(cè)亞臨床頸動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，AHI、SBP和甘油三酯與動(dòng)脈斑塊存在風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)，AHI、LDL-C和甘油三酯與高IMT的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。此外，AHI、DBP、BMI、甘油三酯和HDL膽固醇3年(2015-2018年)內(nèi)的變化與動(dòng)脈斑塊存在風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)，其中AHI的變化還與高IMT獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)(見(jiàn)表4)。

四、頸動(dòng)脈IMT傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的變化

(表4)顯示了隨訪和進(jìn)展時(shí)危險(xiǎn)因素變化與IMT關(guān)系的逐步多變量回歸分析結(jié)果。其中，空腹血糖3年(2015-2018年)的變化與基線IMT獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)，并且HR和AHI變化與隨訪結(jié)束時(shí)IMT及其進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。

表4 逐步多元回歸分析傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及其變化與頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈斑塊存在的關(guān)聯(lián)

五、心率和AHI變化與頸動(dòng)脈IMT進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)

為進(jìn)一步說(shuō)明心率和AHI變化與頸動(dòng)脈IMT進(jìn)展之間的關(guān)系，研究根據(jù)從基線到隨訪結(jié)束時(shí)的心率和AHI變化，將所有參與者細(xì)分為三組：大幅度下降(<25%)，中等變化(25%～75%)和大幅度增長(zhǎng)(>75%)?？ǚ节厔?shì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，IMT進(jìn)展與HR和AHI變化呈線性關(guān)系(P=0.014、0.008)(圖1)。

表5 逐步多變量回歸分析中隨訪和進(jìn)展時(shí)危險(xiǎn)因素變化與IMT的關(guān)系

圖1 HR(A)和AHI(B)的大幅度下降(<25%)，中等變化(25%～75%)和大幅度增長(zhǎng)(>75%)的參與者之間頸動(dòng)脈IMT進(jìn)展的比較

討 論

OSA與心血管疾病和全因死亡率增加有關(guān)，其特征是反復(fù)發(fā)作氣道阻塞，并伴有氧飽和度降低、通氣量增加和夜間覺(jué)醒。與OSA相關(guān)的反復(fù)低氧損傷和胸腔內(nèi)壓力過(guò)大波動(dòng)，會(huì)改變心血管血流動(dòng)力學(xué)，并可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥，被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[1]。由于OSA的發(fā)生率上升，可能與肥胖的流行有關(guān)，因此已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。IMT的增加和頸動(dòng)脈斑塊的存在是預(yù)測(cè)未來(lái)CVD事件的亞臨床動(dòng)脈疾病的標(biāo)志物。最近對(duì)6項(xiàng)研究的薈萃分析得出結(jié)論，患有OSA的受試者的頸動(dòng)脈IMT較高[7]。同樣，病例對(duì)照研究表明OSA與斑塊之間存在正相關(guān)。本研究中，AHI變化始終與OSA患者的IMT進(jìn)展相關(guān)，并且在將研究人群分組時(shí)也觀察到線性(正)趨勢(shì)。這些新發(fā)現(xiàn)具有重要的預(yù)防意義，因?yàn)樵谖覈?guó)OSA的患病率不斷上升，并且由于頸動(dòng)脈IMT和斑塊是動(dòng)脈粥樣硬化的替代標(biāo)志物，可預(yù)測(cè)卒中和冠心病。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，AHI在研究期間(2015-2018年)內(nèi)的變化與高IMT和動(dòng)脈斑塊存在風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，這進(jìn)一步表明AHI是OSA患者頸動(dòng)脈測(cè)量的可靠獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

近年來(lái)，HR被發(fā)現(xiàn)是心力衰竭、心血管事件和死亡率的有力和有價(jià)值的預(yù)測(cè)因子[8]。在一項(xiàng)橫斷面研究中[9]，HR與PWV獨(dú)立相關(guān)，但與IMT不相關(guān)，表明HR在動(dòng)脈僵硬度和動(dòng)脈厚度的發(fā)展中起著不同的作用。先前的研究通常集中在HR和周?chē)蚬跔顒?dòng)脈僵硬。HR與頸動(dòng)脈僵硬度(尤其是頸動(dòng)脈厚度)之間的關(guān)系尚不清楚。Wang等[10]在我國(guó)中老年人群中的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HR與IMT和頸動(dòng)脈斑塊呈正向和分級(jí)關(guān)聯(lián)。另進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)與HR低于67 bpm的參與者相比，HR高于81 bpm的參與者的IMT風(fēng)險(xiǎn)升高約三倍，而頸動(dòng)脈斑塊的風(fēng)險(xiǎn)則為2倍[10]。這一觀察結(jié)果與本研究結(jié)果一致，在本研究中，HR與IMT的進(jìn)展相關(guān)，并且短期的HR變化始終與OSA患者的IMT進(jìn)展相關(guān)。此外，據(jù)報(bào)道可反映自主神經(jīng)活動(dòng)的HR變異性在不同情況下與頸動(dòng)脈IMT的增加獨(dú)立相關(guān)[11]。這些發(fā)現(xiàn)表明，將HR維持在最佳水平至關(guān)重要，因?yàn)榫哂凶罴研穆仕降腛SA患者的頸動(dòng)脈IMT進(jìn)展最低。

迄今為止的證據(jù)表明，OSA的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，例如BMI、年齡、BP、高半胱氨酸水平和血脂與IMT的發(fā)展密切相關(guān)。Jenner等[12]分析了712名無(wú)卒中和無(wú)心肌梗塞的OSA患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)年齡和吸煙是頸動(dòng)脈IMT進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素。此外，Suzuki等[13]發(fā)現(xiàn)血漿總同型半胱氨酸水平升高的OSA患者具有較厚的頸動(dòng)脈IMT有關(guān)。Kozakova等[14]研究了人體成分與頸總動(dòng)脈重塑之間的關(guān)系，并最終發(fā)現(xiàn)年齡、頸總動(dòng)脈直徑、SBP和LDL-C與IMT獨(dú)立相關(guān)。與先前的報(bào)告一致，我們的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)年齡和性別分別與基線和隨訪結(jié)束時(shí)的IMT顯著相關(guān)，而SBP和甘油三酯與動(dòng)脈斑塊存在風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。然而，在納入患者中，未發(fā)現(xiàn)抗高血壓藥物、降脂藥物、抗糖尿病藥物使用與IMT進(jìn)展相關(guān)，考慮可能與研究中大部分為輕度OSA患者有關(guān)，這些患者中大部分在納入研究時(shí)未服用這些藥物。

此外，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，納入的OSA患者的IMT進(jìn)展率似乎很高。Kozàkovà等[15]在一項(xiàng)為期3年頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展研究中報(bào)道，來(lái)自614名健康男性和女性的頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈球和頸內(nèi)動(dòng)脈的平均IMT變化分別為17±48、56±100和52±110 μm。Takato等[16]報(bào)道，IMT的CCA進(jìn)展率男性為0.011 mm/年，女性為0.010 mm/年。與這項(xiàng)研究不同，本研究結(jié)果提示OSA促進(jìn)了頸動(dòng)脈IMT的進(jìn)展，誘發(fā)未來(lái)CVD事件的亞臨床動(dòng)脈疾病。值得注意的是，在本研究中部分患者在隨訪期間接受了持續(xù)氣道正壓通氣治療，但在多變量回歸分析中未發(fā)現(xiàn)持續(xù)氣道正壓通氣治療與IMT之間的關(guān)聯(lián)。之前一項(xiàng)納入7項(xiàng)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，在OSA患者中，持續(xù)氣道正壓通氣治療前后頸動(dòng)脈IMT沒(méi)有變化(WMD=0.052，95%CI=-0.002～0.105，Z=1.90，P=0.057)；同時(shí)，與對(duì)照組相比，持續(xù)氣道正壓通氣治療組的頸動(dòng)脈IMT沒(méi)有改變；然而，在他們進(jìn)行的亞組分析中發(fā)現(xiàn)重度OSA患者(WMD=0.073，95%CI=0.022～0.124，Z=2.80，P=0.005)(WMD=0.121，95%CI=0.019～0.223，Z=2.32，P=0.021)使用CPAP后頸動(dòng)脈IMT顯著降低[17]。由于本研究納入的嚴(yán)重OSA患者較少，因此目前本研究尚不能判斷持續(xù)氣道正壓通氣治療是否對(duì)IMT的進(jìn)展產(chǎn)生影響。

總之，當(dāng)前的研究表明，在這個(gè)OSA患者隊(duì)列中，AHI、HR參與IMT的進(jìn)展，并且AHI、SBP和DBP與動(dòng)脈斑塊存在風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了早期發(fā)現(xiàn)和控制AHI、BP和HR對(duì)于預(yù)防OSA患者未來(lái)亞臨床頸動(dòng)脈疾病進(jìn)展的重要性。