經(jīng)支氣管冷凍肺活檢在肺外周結(jié)節(jié)診斷中的應(yīng)用價(jià)值及安全性

楊珍 張群成 安云霞 張曉菊

為明確肺結(jié)節(jié)性質(zhì)，目前經(jīng)支氣管鏡獲取肺組織標(biāo)本的方法主要有經(jīng)支氣管鉗夾肺活檢(transbronchial forceps biopsy，TBFB)和經(jīng)支氣管冷凍肺活檢。相較于經(jīng)支氣管鉗夾肺活檢，冷凍肺活檢能夠獲取體積更大、質(zhì)量更好的完整標(biāo)本，診斷陽(yáng)性率高，而且無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。有研究表明細(xì)支氣管鏡檢查、導(dǎo)航系統(tǒng)、徑向超聲等設(shè)備，能幫助活檢工具引導(dǎo)至病變部位、從而提高活檢的準(zhǔn)確性[2-3]，本研究將進(jìn)一步探究增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)導(dǎo)航、徑向超聲輔助冷凍肺活檢在肺外周結(jié)節(jié)診斷中的準(zhǔn)確性和安全性。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2020年1月—2021年6月期間河南省人民醫(yī)院收治的胸部CT表現(xiàn)為肺外周結(jié)節(jié)的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1、患者臨床資料完整，所有納入患者均于河南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)鏡診療中心行Lung Point導(dǎo)航、徑向超聲輔助冷凍肺活檢；2、入組患者最終均診斷明確，臨床確診途徑為：(1)氣管鏡檢查；(2)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)(percutaneous transthoracic needle biopsy，PTNB)；(3)外科肺活檢(surgical lung biopsy，SLB)；⑷臨床治愈：是指未行除氣管鏡檢查以外的有創(chuàng)檢查，經(jīng)隨訪高分辨CT示肺結(jié)節(jié)好轉(zhuǎn)、吸收。排除標(biāo)準(zhǔn)：1、最終未明確診斷；2、肺部病變病灶直徑>3cm；3、氣管內(nèi)可視腫瘤、經(jīng)TBFB確診；4、縱隔淋巴結(jié)腫大，經(jīng)氣管鏡超聲引導(dǎo)針吸活檢確診。最終納入患者49例，包括女性25例(51%)，男性24例(49%)，年齡28～79(58.1±17.3)歲。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署支氣管鏡檢查及治療知情同意書(shū)。

二、檢查方法

1.氣管鏡檢查

所有患者均行全麻喉罩下支氣管鏡檢查。借助LungPoint導(dǎo)航系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃，將患者胸部CT影像資料導(dǎo)入系統(tǒng)、進(jìn)行導(dǎo)航匹配，通過(guò)定位病灶部位以生成導(dǎo)航路徑。支氣管鏡(BF-P290，日本奧林巴斯)依據(jù)導(dǎo)航路徑到達(dá)目標(biāo)區(qū)域，引入徑向超聲探頭(UM-S20-17S20MHz，日本奧林巴斯)至支氣管腔，明確結(jié)節(jié)與支氣管的關(guān)系，測(cè)量超聲探頭置入深度，撤出探頭，送入冷凍探頭(直徑1.9mm，德國(guó)ERBECRYO2)，將冷凍探頭置于之前測(cè)量確定的活檢位置，冷凍3～5s，然后迅速將支氣管鏡及冷凍探頭同時(shí)取出(操作過(guò)程見(jiàn)圖1)。每位患者均以相同方法行3次冷凍活檢操作以獲取滿意的組織標(biāo)本，至少取材2塊滿意組織，如組織不滿意，在病情允許的情況下可增加1～2次冷凍活檢操作，術(shù)中如出血較多，停止取材。取材結(jié)束后，再次進(jìn)鏡評(píng)估，必要時(shí)清理氣道出血。術(shù)畢，活檢標(biāo)本用福爾馬林固定，組織標(biāo)本涂片用95%酒精固定，標(biāo)本盡快送至病理科。

圖1 Lung Point導(dǎo)航、徑向超聲輔助冷凍肺活檢過(guò)程

2.并發(fā)癥的觀察

并發(fā)癥主要有氣胸、出血、急性呼吸衰竭等。輕度氣胸：肺組織壓縮<30%；中度氣胸：肺組織壓縮30%～50%；重度氣胸：肺組織壓縮≥50%。輕度出血：不改變手術(shù)進(jìn)程，僅需常規(guī)氣管鏡下抽吸或者封堵，局部應(yīng)用冰凍生理鹽水、腎上腺素、氨甲環(huán)酸或者球囊封堵止血；中度出血：需采取非常規(guī)措施，如應(yīng)用額外的球囊控制出血，或者因出血顯著延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間、限制活檢次數(shù)或部位；嚴(yán)重出血：血流動(dòng)力學(xué)及呼吸功能不穩(wěn)定，出現(xiàn)低血壓或低氧血癥，需要采取進(jìn)一步積極措施如氣管插管、延長(zhǎng)通氣時(shí)間、輸血、血管介入等[4]。

3.檢測(cè)指標(biāo)

評(píng)估Lung Point導(dǎo)航、徑向超聲輔助冷凍肺活檢在肺外周結(jié)節(jié)診斷中的準(zhǔn)確性和安全性。診斷率=經(jīng)氣管鏡確診例數(shù)/總例數(shù)x100%，敏感度=真陽(yáng)性例數(shù)/真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù)x100%，特異度=真陰性例數(shù)/真陰性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù)×100%，準(zhǔn)確性=真陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù)/總例數(shù)×100%。觀察入組患者術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、組織病理學(xué)診斷結(jié)果

共獲取活檢標(biāo)本140塊，有7例患者行2次冷凍肺活檢，獲取標(biāo)本2塊/例，有42例患者行3次冷凍肺活檢，獲取標(biāo)本3塊/例，標(biāo)本平均直徑(5.0±1.7mm)。最終通過(guò)TBCB確診病例42例,診斷陽(yáng)性率為85.7%(42/49)，95%CI(0.756～0.959)，其病理類型分布及結(jié)節(jié)特點(diǎn)詳見(jiàn)(表1、3)。表1中惡性未明確腫瘤類型的9例，后通過(guò)其他手術(shù)方式均明確病理類型，均為腺癌。TBCB未能明確診斷的患者有7例(14.3%)，這7例患者TBCB病理結(jié)果回報(bào)均為良性病變，后通過(guò)其他手術(shù)方式均明確，其病理類型分布及結(jié)節(jié)特點(diǎn)詳見(jiàn)(表2、3)。

表1 TBCB確診組[n(%)]

表2 非TBCB確診組[n(%)]

二、診斷率、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分析

49例患者，經(jīng)TBCB活檢確診惡性病例共31例，惡性腫瘤檢出率81.6%(31/38)，95%CI(0.687～0.945)，包括17例腺癌，2例鱗癌，2例小細(xì)胞肺癌，1例腺樣囊性癌，9例惡性未明確腫瘤類型，定義為真陽(yáng)性病例31例。經(jīng)TBCB活檢確診良性病變，且經(jīng)其他手術(shù)方式或者隨訪證實(shí)良性病變?cè)\斷明確的病例共11例，包括4例肉芽腫性病變，4例炎性病變，1例曲霉球，1例炎性假瘤，1例錯(cuò)構(gòu)瘤，定義為真陰性病例11例。經(jīng)TBCB活檢確診良性病變，但經(jīng)其他手術(shù)方式確診為惡性病例7例，包括2例腺癌，3例微浸潤(rùn)腺癌，1例粘液腺癌，1例鱗癌，定義為假陰性病例7例。病理診斷惡性病例經(jīng)隨診結(jié)果均為惡性，定義假陽(yáng)性病例為0例詳見(jiàn)(表4)?？傮w診斷陽(yáng)性率為85.7%(42/49)，惡性腫瘤診斷陽(yáng)性率為81.6%(31/38)，敏感度81.6%(31/38)，特異度100%(11/11),準(zhǔn)確度85.7%(42/49)。<2cm結(jié)節(jié)，診斷陽(yáng)性率為78%(21/27)；2～3cm結(jié)節(jié)，診斷陽(yáng)性率為95%(21/22)；<2cm結(jié)節(jié)的診斷陽(yáng)性率78%與2～3cm結(jié)節(jié)的診斷陽(yáng)性率95%經(jīng)卡方檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.093,P=0.079)。

表3 結(jié)節(jié)特點(diǎn)及與超聲探頭的關(guān)系[n(%)]

表4 TBCB vs金標(biāo)準(zhǔn)

三、并發(fā)癥

19例患者發(fā)生出血，出血發(fā)生率為38.8%(19/49)，95%CI(0.246～0.529)，其中輕度出血12例，中度出血7例，所有出血患者在局部應(yīng)用冰鹽水、去甲腎上腺素、凝血酶等藥物后出血停止。無(wú)致命性大出血、緊急搶救、外科手術(shù)、出血致死等情況。1例患者發(fā)生輕度氣胸，氣胸發(fā)生率2%(1/49)，該例氣胸經(jīng)過(guò)吸氧、臥床休息后自行吸收。

討 論

肺結(jié)節(jié)的早期檢出和明確診斷是提高治愈率的有效方法。為明確肺外周結(jié)節(jié)性質(zhì)，目前臨床上常用的獲取肺組織的方法包括TBFB、CT引導(dǎo)下PTNB、經(jīng)超聲引導(dǎo)細(xì)針針吸活檢術(shù)(ultrasonography-guided fine needle aspiration，US-FNA)和SLB。通過(guò)TBFB獲取的肺組織標(biāo)本存在組織標(biāo)本偏小、質(zhì)量不高等缺點(diǎn)[1]。CT引導(dǎo)下PTNB發(fā)生氣胸和出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，氣胸、咯血、血胸的發(fā)生率分別為27%、5.2%和0.8%[5]。US-FNA適用于周圍型、胸膜下型和椎旁型肺結(jié)節(jié)，可以對(duì)病變與胸膜之間無(wú)通氣肺實(shí)質(zhì)的周圍型肺結(jié)節(jié)進(jìn)行活檢[6]。SLB因創(chuàng)傷大、費(fèi)用高，臨床上不作為肺結(jié)節(jié)明確診斷的首選方法。近年來(lái)隨著支氣管鏡介入技術(shù)的發(fā)展，冷凍肺活檢技術(shù)為肺結(jié)節(jié)的明確診斷提供了另外一種選擇。

冷凍活檢技術(shù)是將冷凍探頭通過(guò)支氣管鏡的引導(dǎo)送至氣管或肺內(nèi)病變位置，通過(guò)制冷劑的快速釋放、冷凍探頭迅速降溫，因此造成探頭接觸的組織冷凍凝固，利用冷凍的粘附力將探頭和探頭周圍凍結(jié)組織同時(shí)拔出，從而獲取大塊的組織標(biāo)本，以提高病理組織檢查的陽(yáng)性率[7]。冷凍肺活檢不僅可用于間質(zhì)性肺疾病及支氣管腔內(nèi)腫瘤的診斷和治療，對(duì)外周肺結(jié)節(jié)也有較高的診斷率。1項(xiàng)Meta分析指出相較于TBFB，TBCB能將診斷率從20%～30%提高至74.6%[8]。Hetzel J.等人[7]指出TBCB診斷率能夠達(dá)到接近外科肺活檢的診斷率。近2年國(guó)外多個(gè)研究證明了冷凍活檢技術(shù)在肺結(jié)節(jié)診斷中應(yīng)用的可行性，且在肺結(jié)節(jié)診斷中的價(jià)值較高[2,9]。

本研究結(jié)果顯示Lung Point導(dǎo)航、徑向超聲輔助冷凍肺活檢在肺外周結(jié)節(jié)診斷中的總體陽(yáng)性率為85.7%(42/49)，略高于國(guó)外同類研究對(duì)于肺外周結(jié)節(jié)診斷的陽(yáng)性率81.6%～81.8%[2,9]。本研究TBCB確診惡性腫瘤的診斷陽(yáng)性率81.6%，敏感度和特異度分別為81.6%、100%，這表明TBCB在病灶≤3cm的惡性腫瘤中的診斷價(jià)值較好，具有較高的敏感度和特異度，出現(xiàn)假陽(yáng)性病例的概率非常低。冷凍肺活檢獲取的肺組織更容易獲取惡性腫瘤細(xì)胞，冷凍肺活檢不僅有助于提高診斷率，而且能夠提高活檢質(zhì)量，能夠提供大面積、高質(zhì)量的肺組織活檢標(biāo)本，對(duì)于需要免疫組化和基因檢測(cè)的惡性腫瘤患者，獲取大塊組織標(biāo)本是非常有價(jià)值的[2]。但是本研究仍然有7例假陰性患者，最終經(jīng)其他非TBCB方式確診惡性腫瘤，分析造成假陰性的原因可能如下：1)腫瘤組織未貼近氣道，通過(guò)粘附力也不易獲取病變組織；2)結(jié)節(jié)周圍伴有局部阻塞性炎癥可能，標(biāo)本取材未取到腫瘤組織；3)獲取組織標(biāo)本腫瘤細(xì)胞少，腫瘤細(xì)胞包埋較深，在組織蠟塊切取過(guò)程中不易看到腫瘤細(xì)胞；4)在組織標(biāo)本處理過(guò)程中有可能會(huì)破壞細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)的完整性，影響病理確診；5)手術(shù)操作者及病理醫(yī)師臨床專業(yè)因素等。既往研究[3]指出經(jīng)支氣管鉗夾活檢時(shí)病變直徑的大小影響診斷的準(zhǔn)確性,但是本研究結(jié)果顯示<2cm結(jié)節(jié)的診斷陽(yáng)性率78%與2～3cm結(jié)節(jié)的診斷陽(yáng)性率95%經(jīng)卡方檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.093,P=0.079)，這表明冷凍肺活檢在不同直徑結(jié)節(jié)的診斷陽(yáng)性率無(wú)顯著性差異(P>0.05)，分析原因，可能為冷凍肺活檢能夠獲取高質(zhì)量的大塊組織，有助于提高<2cm結(jié)節(jié)的診斷陽(yáng)性率。

TBCB常見(jiàn)的并發(fā)癥主要是出血和氣胸，本研究中出血發(fā)生率為38.8%(19/49)，包括輕度出血12例，中度出血7例，無(wú)致命性大出血。既往研究關(guān)于冷凍肺活檢報(bào)道的出血發(fā)生率差異較大，出血率為18%～99%[9-10]。7例中度出血患者因出血量偏多，行2次冷凍活檢操作，另外42例患者均行3次冷凍活檢操作，均冷凍3～5s，最終均獲得滿意的組織標(biāo)本。Pertzov B.等人研究[2]指出，導(dǎo)航系統(tǒng)及支氣管內(nèi)超聲輔助冷凍肺活檢，是非常有必要的，推薦冷凍探頭每次活檢應(yīng)冷凍3s，應(yīng)進(jìn)行2次或3次活檢。1例患者發(fā)生輕度氣胸，經(jīng)過(guò)吸氧、臥床休息后自行吸收，氣胸發(fā)生率2%(1/49)，與國(guó)外報(bào)道的氣胸發(fā)生率類似(2.45%)[9]。本研究未出現(xiàn)其他研究報(bào)道的經(jīng)支氣管冷凍肺活檢相關(guān)并發(fā)癥，如呼吸衰竭、機(jī)械通氣、轉(zhuǎn)入ICU、護(hù)理級(jí)別升級(jí)等[9]。

肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷目前仍然是臨床醫(yī)生致力于解決的重點(diǎn)醫(yī)療問(wèn)題，本研究結(jié)果顯示Lung Point導(dǎo)航、徑向超聲輔助冷凍肺活檢，在肺外周結(jié)節(jié)診斷中具有較好的準(zhǔn)確性和安全性，經(jīng)支氣管冷凍肺活檢由于能夠獲取大面積、高質(zhì)量的組織活檢標(biāo)本，在肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷中有著廣闊的應(yīng)用前景。本研究還存在一些局限性，由于為回顧性研究，手術(shù)操作者不統(tǒng)一，無(wú)法對(duì)手術(shù)過(guò)程進(jìn)行統(tǒng)一質(zhì)量控制，尚需進(jìn)一步前瞻性、多中心研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。