聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合復(fù)方阿嗪米特腸溶片對(duì)慢性乙型肝炎纖維化療效及血清Th1/Th2水平的影響

王 贇,蔡 丹,龔宇蓉,邱明科

肝纖維化是肝炎進(jìn)展為肝硬化的病理基礎(chǔ)和必經(jīng)階段。研究證實(shí)，抗病毒治療能夠逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化、減輕炎癥，延長(zhǎng)生存時(shí)間[1-2]。聚乙二醇干擾素α-2a可通過(guò)直接抗病毒作用和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的機(jī)制，在病毒基因復(fù)制、表達(dá)等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮抗病毒作用[3]。復(fù)方阿嗪米特腸溶片可增加膽汁的液體量和膽汁中固體成分含量。研究顯示，肝臟損傷可導(dǎo)致膽汁酸代謝障礙，而高膽汁酸水平又可加重肝臟損傷，形成惡性循環(huán)[4]。本研究回顧性分析復(fù)方阿嗪米特腸溶片對(duì)慢性乙型肝炎纖維化的療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取我院2018年1月—2019年6月收治的慢性乙型肝炎纖維化120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者完善相關(guān)檢查后確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]；暫未接受抗病毒治療；乙型肝炎E抗原(HBeAg)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)均為陽(yáng)性，HBV-DNA>105 copies/ml；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)超過(guò)正常上限2～10倍，肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)中至少2項(xiàng)異常；患者知情本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或其他肝臟疾病；合并其他可導(dǎo)致肝纖維化指標(biāo)異常的疾??；有本研究所用藥物使用禁忌或無(wú)法耐受者；妊娠或哺乳期患者；合并精神系統(tǒng)疾病，無(wú)法遵醫(yī)囑治療的患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核后批準(zhǔn)。按照治療方法分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。2組性別、年齡等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組均予復(fù)方甘草酸苷片(日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社，批準(zhǔn)文號(hào)：H20080182)75 mg口服,3/d；恩替卡韋(海南中和藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100065)0.5 mg口服，1/d；并根據(jù)患者具體情況予以營(yíng)養(yǎng)支持和免疫調(diào)節(jié)劑。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予以聚乙二醇干擾素α-2a(F.Hoffmann-La Roche Ltd, 批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)BS20040007)180 μg皮下注射，每周1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方阿嗪米特腸溶片(揚(yáng)州一洋制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000232)75 mg餐前口服,3/d。2組均連續(xù)治療12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 分別于治療前后檢測(cè)肝功能、肝纖維化指標(biāo)及Th1/Th2細(xì)胞因子水平。肝功能指標(biāo)包括ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、白蛋白(ALB)；肝纖維化指標(biāo)包括HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C。Th1細(xì)胞因子包括干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)，Th2細(xì)胞因子包括IL-4、IL-10。治療期間隨訪藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1肝功能指標(biāo) 治療后，2組ALT、AST、TBiL均較治療前下降，ALB較治療前升高(P<0.05)；治療后，觀察組ALT、AST、TBiL均低于對(duì)照組，ALB高于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組慢性乙型肝炎纖維化治療前后肝功能指標(biāo)變化情況

2.2肝纖維化指標(biāo) 治療后，2組HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組慢性乙型肝炎纖維化治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況

2.3Th1/Th2細(xì)胞因子水平 治療后，2組IFN-γ、IL-2高于治療前，IL-4、IL-10低于治療前(P<0.05)。觀察組治療后IFN-γ、IL-2高于對(duì)照組，IL-4、IL-10低于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組慢性乙型肝炎纖維化治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子水平變化

2.4不良反應(yīng) 治療過(guò)程中，觀察組發(fā)生不良反應(yīng)6例(10.00%)，其中發(fā)熱和消化道不適各3例；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)7例(11.67%)，其中發(fā)熱4例，消化道不適3例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀均緩解，未影響治療。

3 討論

肝纖維化是由于肝損傷因素的長(zhǎng)期反復(fù)作用，使肝臟彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)和肝內(nèi)結(jié)締組織過(guò)度增生而導(dǎo)致的病理變化，是肝硬化形成的病理基礎(chǔ)。乙型肝炎病毒對(duì)肝臟的損傷作用包括直接損傷和繼發(fā)性免疫損傷[6]。其中，Th1/Th2細(xì)胞在繼發(fā)性免疫損傷和肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、IL-2，可介導(dǎo)細(xì)胞免疫，能夠增強(qiáng)抗原遞呈細(xì)胞功能，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)抗原-抗體免疫復(fù)合物和異物的清除[7]，從而抑制肝星狀細(xì)胞的活化，還能夠直接抑制肝星狀細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成[8]，而肝星狀細(xì)胞的激活可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)分泌細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程[9]。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-10，可促進(jìn)組織的損傷修復(fù)和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，并通過(guò)IL-4R鏈STAT6信號(hào)途徑發(fā)揮促進(jìn)膠原合成和纖維化的作用[10]。聚乙二醇干擾素α-2a可抑制乙型肝炎病毒增殖和復(fù)制，從而阻斷病毒對(duì)肝臟的損傷，相關(guān)研究報(bào)道其具有較好的抗病毒效果[11]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組治療后肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)均得到改善，提示聚乙二醇干擾素α-2a可有效減輕肝臟損傷和控制肝纖維化進(jìn)程。IFN-γ、IL-2主要發(fā)揮抗肝纖維化作用，而IL-4、IL-10發(fā)揮促肝纖維化作用。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組治療后IFN-γ、IL-2較治療前升高，IL-4、IL-10較治療前降低。提示聚乙二醇干擾素α-2a能有效改善慢性乙型肝炎纖維化患者的免疫狀態(tài)，從而控制肝纖維化進(jìn)程。

研究顯示，膽汁酸進(jìn)入肝細(xì)胞可抑制線粒體氧化磷酸化作用，影響細(xì)胞能量代謝，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡[12]，且膽汁酸還可促發(fā)炎癥反應(yīng)，加重肝纖維化進(jìn)程[13]。肝臟的病理狀態(tài)可導(dǎo)致膽汁酸代謝障礙，主要表現(xiàn)為血清膽汁酸水平升高和組成比例失衡[14]。膽汁酸的代謝異?？赏ㄟ^(guò)損傷肝細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)、影響腸道菌群等機(jī)制促進(jìn)肝病進(jìn)展。WANG等[15]認(rèn)為，血清膽汁酸水平還可有效反映肝功能惡化程度和肝硬化進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后肝功能、肝纖維化指標(biāo)、Th1/Th2細(xì)胞因子水平改善效果均優(yōu)于對(duì)照組。分析原因：復(fù)方阿嗪米特腸溶片可增加膽汁在腸道中的排泄，從而減輕高血清膽汁酸水平對(duì)肝臟的損傷。另外，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方阿嗪米特腸溶片并不會(huì)增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合復(fù)方阿嗪米特腸溶片能夠調(diào)節(jié)慢性乙型肝炎纖維化患者的免疫狀態(tài)，糾正Th1/Th2細(xì)胞因子失衡，能夠有效改善患者的肝功能、控制肝纖維化進(jìn)程，且安全性高。