替羅非班治療超時(shí)間窗急性后循環(huán)腦卒中效果及對(duì)炎性因子、凝血功能的影響

胡艷紅,袁 欣

急性缺血性腦卒中是臨床最常見(jiàn)的腦卒中疾病，是由于多種因素導(dǎo)致腦內(nèi)動(dòng)脈、分支動(dòng)脈閉塞或狹窄，腦局部血流中斷或減少，使腦組織缺血、缺氧，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死引起的腦血管病[1-2]。其中后循環(huán)腦卒中是腦卒中臨床分型之一，具有極高的致死率及致殘率，是最為嚴(yán)重的腦卒中[3]。急性后循環(huán)缺血性腦卒中患者進(jìn)行溶栓治療雖具有良好的治療效果，但由于其發(fā)病時(shí)無(wú)典型的臨床體征及復(fù)雜的表現(xiàn)形式，導(dǎo)致大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)超過(guò)了最佳溶栓的時(shí)間窗，僅可進(jìn)行抗血小板、降纖、擴(kuò)容等治療[4-5]。國(guó)外有研究指出，替羅非班對(duì)于3～22 h時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者均具有良好的臨床療效，且安全性較高[6-7]。本研究旨在探討替羅非班對(duì)急性后循環(huán)缺血性腦卒中患者炎性因子及凝血功能的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中急性缺血性腦卒相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實(shí)為后循環(huán)腦梗死[8]；發(fā)病時(shí)間4.5～8 h；年齡40～72歲；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)4～16分；入院前未接受過(guò)其他相關(guān)治療；患者知情并簽署同意書(shū)；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；嚴(yán)重心、肝、肺等臟器功能障礙者；腦供血大動(dòng)脈重度閉塞或狹窄者；90 d內(nèi)使用過(guò)抗凝藥物；伴有顱內(nèi)占位、蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血者；存在凝血功能障礙、血小板異常等血液疾病者；伴有嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知功能障礙者；存在腦血管造影檢查禁忌證者。

1.2臨床資料 選取2018年9月—2020年6月我院收治的符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的超時(shí)間窗急性后循環(huán)缺血性腦卒中114例，按治療方法分為替羅非班組和對(duì)照組各57例。2組性別、年齡等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3治療方法 患者均急診行全腦血管造影檢查，對(duì)照組于造影檢查結(jié)束后給予阿司匹林(江蘇平光制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026317)200 mg口服,1/d，阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819)20 mg口服,1/d。替羅非班組于造影檢查結(jié)束后即刻給予替羅非班(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090227)經(jīng)微導(dǎo)管動(dòng)脈給藥(微導(dǎo)管頭端置于責(zé)任血管的近端),起始以0.4 μg/(kg·min)泵入速度給藥30 min，后以0.1 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈泵入48 h后加用阿司匹林100 mg及硫酸氫氯吡格雷75 mg重疊治療4 h后停止，阿托伐他汀鈣用法用量同對(duì)照組。替羅非班治療過(guò)程中不給予其他抗凝治療及抗血小板聚集治療。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1神經(jīng)功能缺損評(píng)分：于治療前、治療后7、14 d應(yīng)用NIHSS評(píng)分[9]評(píng)估2組神經(jīng)功能，評(píng)分范圍為0～42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)系統(tǒng)受損越嚴(yán)重。

1.4.2日常生活能力：于治療前、治療后14、30 d應(yīng)用日常生活活動(dòng)能力(Barthel)指數(shù)量表[10]評(píng)估2組日常生活能力，共10個(gè)方面，總分是100分，>60分表示患者輕度需要依賴(lài)，少部分日常生活需他人照護(hù)；40～60分表示患者中度需要依賴(lài)，大部分的日常生活需要通過(guò)他人照護(hù)；≤40分表示患者重度需要依賴(lài)，全部日常生活需要通過(guò)他人照護(hù)。

1.4.3炎性因子及凝血指標(biāo)：治療前、治療后14 d抽取2組晨空腹靜脈血5 ml，置于一次性抗凝管中保存，離心10 min后分離上層血清，在-80 ℃環(huán)境中保存，檢測(cè)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)；治療后48 h檢測(cè)纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)及活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)水平。

1.4.4影像學(xué)：治療1周復(fù)查頭顱CT,觀察是否發(fā)生腦出血，并記錄出血發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1NIHSS評(píng)分變化 治療7、14 d后，2組NIHSS評(píng)分均下降，且替羅非班組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組超時(shí)間窗急性后循環(huán)缺血性腦卒中治療前后NIHSS評(píng)分比較分)

2.2炎性因子變化 治療后2組血清IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平均較治療前降低，且替羅非班組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組超時(shí)間窗急性后循環(huán)缺血性腦卒中治療前后炎性因子水平比較

2.3凝血功能變化 治療后2組FIB水平低于治療前，且替羅非班組低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后2組APTT、PT高于治療前，且替羅非班組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組超時(shí)間窗急性后循環(huán)缺血性腦卒中治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.4Barthel指數(shù)變化 治療14、30 d，2組Barthel指數(shù)均高于治療前，且替羅非班組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組超時(shí)間窗急性后循環(huán)缺血性腦卒中治療前后Barthel指數(shù)比較

2.5安全性分析 替羅非班組發(fā)生出血7例(12.28%)，其中顱內(nèi)出血4例，癥狀性顱內(nèi)出血2例，全身出血1例；對(duì)照組發(fā)生出血5例(8.77%)，其中顱內(nèi)出血3例，癥狀性顱內(nèi)出血和全身出血各1例。2組出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

后循環(huán)缺血性腦卒中是一種與椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)內(nèi)狹窄及閉塞相關(guān)的臨床病理狀況，其主要發(fā)生在腦干和小腦后下段，是腦梗死的常見(jiàn)類(lèi)型之一[11-12]。國(guó)內(nèi)外有關(guān)急性缺血性腦卒中治療指南雖明確指出推薦發(fā)病后溶栓時(shí)間窗(3～4.5 h)內(nèi)的患者進(jìn)行溶栓治療，但由于受臨床體征不明顯、過(guò)窄的時(shí)間窗、運(yùn)輸設(shè)施的缺乏等多種因素影響，導(dǎo)致多數(shù)急性后循環(huán)缺血性腦卒中患者就診時(shí)已超過(guò)溶栓時(shí)間窗，而對(duì)于超過(guò)溶栓時(shí)間窗且無(wú)顱內(nèi)大血管重度狹窄僅可應(yīng)用強(qiáng)化抗血小板聚集治療方案[13]。對(duì)于超過(guò)溶栓時(shí)間窗的急性后循環(huán)缺血性卒中的治療，目前尚無(wú)共識(shí)。

本研究結(jié)果顯示，治療7、14 d后替羅非班組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組；治療14 d、30 d后2組Barthel指數(shù)均較治療前升高，且替羅非班組高于對(duì)照組。與駱志堅(jiān)和閔杰[14]研究結(jié)果相似，提示替羅非班治療急性后循環(huán)缺血性腦卒中臨床療效確切，可明顯促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高日常生活能力，改善預(yù)后。

研究表明，炎癥反應(yīng)在急性缺血性腦卒中發(fā)病中起重要作用[15-16]。hs-CRP是肝臟細(xì)胞合成的一種蛋白質(zhì),可刺激IL-1β、TNF-α等炎性細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，參與相關(guān)急性缺血性卒中的病理生理過(guò)程。TNF-α是一種可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡、免疫和代謝的多向分子，當(dāng)腦部缺血以后可在局部形成炎癥聚集，參與缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。IL-1β為重要的致炎因子之一，可使內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞黏附，促進(jìn)神經(jīng)毒素的釋放及加重炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療14 d后替羅非班組IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平低于對(duì)照組，提示替羅非班治療急性后循環(huán)缺血性腦卒中可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，在促進(jìn)腦血流恢復(fù)的同時(shí)可改善神經(jīng)功能。

研究表明，血漿黏度及動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性腦卒中的關(guān)鍵因素，同時(shí)血漿黏度升高是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的重要因素[17-18]，故有效改善機(jī)體血液高凝狀態(tài)對(duì)缺血性腦卒中具有積極意義。本研究結(jié)果顯示，治療后2組FIB水平較治療前降低，APTT、PT較治療前升高，且替羅非班組優(yōu)于對(duì)照組，提示替羅非班治療急性后循環(huán)缺血性腦卒中可有效改善血液高凝狀態(tài)、抑制血小板聚集、預(yù)防血栓形成。

綜上所述，替羅非班可有效提高超時(shí)間窗急性后循環(huán)缺血性腦卒中臨床療效，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體凝血功能，提高患者日常生活能力，且具有較高的安全性，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，可使超時(shí)間窗急性后循環(huán)缺血性腦卒中患者從中受益。