干預慢性應激在癌癥治療中的作用*

李悅 綜述 康欣梅 審校

作者單位：廈門大學附屬翔安醫(yī)院腫瘤科（福建省廈門市361101）

正常情況下，人機體內(nèi)部保持著一種復雜的動態(tài)平衡，當機體暴露于應激原時，為維持內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)態(tài)，機體會產(chǎn)生一系列適應性反應，這種反應被稱為應激反應。應激原可按類型分為：環(huán)境因素（電離輻射、病原微生物感染等）、機體內(nèi)在因素（內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào)等）、社會心理因素（缺乏社會支持、心理壓力等）。應激反應涉及全身多個系統(tǒng)的激活，經(jīng)典的應激通路包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸，主要效應激素為腎上腺素（epinephrine，E）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC），見圖1。

根據(jù)持續(xù)時間和作用強度的不同，可將應激反應分為急性和慢性兩種。急性應激指機體在短時間受到強烈的沖擊，如車禍、重大創(chuàng)傷等，產(chǎn)生的持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時的瞬時反應。而慢性應激則是機體長時間、頻繁且持續(xù)地暴露于應激原產(chǎn)生的反應，可持續(xù)數(shù)天至數(shù)年[1]。急性應激有助于在短時間內(nèi)提高機體對外界突然刺激的警惕性和應變能力并維持環(huán)境內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但長期且頻繁的慢性應激則會造成機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，這與多種疾病特別是癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。長期焦慮、抑郁、心理壓力、負性生活事件以及缺乏社會支持等心理社會因素引起的慢性應激，使癌癥發(fā)生率和相關死亡率升高，患者生存期縮短。因此，深入研究慢性應激對癌癥進展的影響及相關干預措施，對臨床癌癥治療和患者全程管理方面具有重要意義。

1 慢性應激影響癌癥進展的相關機制

慢性應激影響癌癥進展的相關機制，見圖2。

1.1 慢性應激與腫瘤細胞增殖

腫瘤細胞過度增殖是腫瘤進展的主要特征之一。研究表明，在胰腺癌小鼠模型中，應激誘導的兒茶酚胺增多可使β2-腎上腺素能激活，促進神經(jīng)生長因子分泌和局部NE 積累，導致胰管腺癌細胞增殖[2]。Zhang等[3]研究顯示，在膠質(zhì)瘤中同時激活GC 和NE 受體，可以通過PI3K/Akt 信號通路促進腫瘤細胞增殖。此外，Zhi 等[4]研究表明，β-腎上腺素能信號可通過誘導環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白介導的ULK1 上調(diào)，激活AMPK-ULK1 通路，觸發(fā)自噬進而促進胃癌細胞增殖。關于自噬對癌癥主要發(fā)揮促進還是抑制作用仍無定論，慢性應激觸發(fā)自噬而對癌癥進展產(chǎn)生何種影響，還需要更多的研究進行探討。

1.2 慢性應激與腫瘤血管生成

腫瘤新生血管不僅可以為腫瘤細胞生長提供營養(yǎng)支持，其高通透性的特點還是腫瘤細胞轉移的重要結構基礎。慢性應激可通過β-腎上腺素能信號通路促進血管生成。Lu 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，β-腎上腺素能信號通過誘導血管內(nèi)皮細胞自分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），激活plexinA1/VEGFR2-JAK2-STAT3 信號轉導通路，促進血管生成。此外，β2-腎上腺素受體激活可使過氧化物酶體增殖物激活受體γ 下調(diào)，解除活性氧抑制作用，增強VEGF/FGF2 促血管生成信號[6]。另有研究表明[7]，β-腎上腺素能信號通路激活可誘導組蛋白去乙?；?2 表達，進而逆轉血小板反應素-1 的抗血管生成作用。但也有研究證明，糖皮質(zhì)激素受體激活可以誘導VEGF、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）基因表達下調(diào)，使得腫瘤血管生成減少[8]。關于糖皮質(zhì)激素影響腫瘤血管生成的研究尚且較少，有待進一步研究以明確結論?？傮w而言，慢性應激對腫瘤血管生成有促進作用，抗血管生成藥物和β-腎上腺素能受體阻滯劑的聯(lián)合應用為減輕慢性壓力癌癥患者的腫瘤負擔提供了一種潛在的治療策略。

1.3 慢性應激與腫瘤細胞侵襲遷移

腫瘤細胞發(fā)生上皮間充質(zhì)轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT）后，細胞連接缺失，遷移能力增強。Lutgendorf 等[9]對88 例女性腫瘤組織樣本進行轉錄組基因測序，結果顯示高度社會隔絕狀態(tài)的患者，其EMT 相關基因（GATA4、 SMAD2 和TWIST1等）活性顯著上調(diào)。Du 等[10]在體內(nèi)外實驗中發(fā)現(xiàn)，慢性應激模型或NE 直接作用均可誘導腫瘤細胞miR-337-3P 下調(diào)，激活JAK2/STAT3 信號通路，腫瘤細胞發(fā)生EMT，可見E-鈣黏蛋白下調(diào)，波形蛋白上調(diào)。β-腎上腺素能激活還可通過PI3K/AKT 通路誘導轉錄因子YB-1 磷酸化，從而促進EMT[11]。靶向以上作用機制通路的關鍵因子對提高抗癌治療療效的有效性是下一步研究的重要內(nèi)容。

1.4 慢性應激與免疫微環(huán)境

慢性應激會導致抗腫瘤免疫細胞數(shù)量及功能受損，包括細胞毒性T 細胞、樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）和自然殺傷（natural killer，NK）細胞等。慢性應激激活β-腎上腺素能信號后，使細胞毒性T 淋巴細胞的數(shù)量或抗腫瘤作用減弱[12]。激活GC 受體信號還可在不損傷固有樣T 細胞結構的情況下，減弱其免疫應答作用[13]。Sommershof 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢性應激的黑色素瘤小鼠DCs 功能及CD8+T 細胞反應受損，導致基于DCs 的癌癥疫苗療效不佳。

慢性應激還可上調(diào)免疫抑制性細胞數(shù)量及功能，包括骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、腫瘤相關巨噬細胞（tumor associated macrophages，TAMs）和調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Tregs）等。研究表明，E 和NE 激活β-腎上腺素受體后，上調(diào)轉移前組織中趨化因子配體表達，通過炎性趨化因子CCL2/CCR2 軸增強IL-6 表達，或者激活JAK/STAT3 信號通路募集單核巨噬細胞和MDSCs 到達局部組織，參與構建轉移前生態(tài)位[15]。此外，β-腎上腺素信號誘導TAM 募集并向M2 型分化，分泌大量IL-10、VEGF、MMP-9 等細胞因子，促進腫瘤免疫逃逸[16]。GC 可以通過上調(diào)Foxp3 的表達增加Treg 的免疫抑制細胞因子產(chǎn)生[17]。綜上所述，慢性應激可以通過抑制免疫功能促進腫瘤生長，但目前關于慢性應激影響免疫微環(huán)境的研究仍缺乏臨床研究數(shù)據(jù)支持，而動物實驗無法準確評估同組內(nèi)每只小鼠之前的應激狀態(tài)差異及其對研究結果的影響，因此該機制的臨床轉化潛力仍有待進一步發(fā)掘。

1.5 慢性應激與腫瘤耐藥

腫瘤耐藥是臨床治療過程的瓶頸，大量研究表明慢性應激是導致腫瘤耐藥的原因之一。 Liu 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，慢性應激與卵巢癌患者化療藥物鉑類和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑尼拉帕利耐藥呈正相關，

并在細胞及動物水平研究發(fā)現(xiàn)慢性應激通過增強糖酵解通路和DNA 損傷修復，發(fā)揮其誘導耐藥作用。此外，β-腎上腺素能信號通路激活，使IL-6 和間隙連接基因Cx32 表達上調(diào)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）耐藥相關蛋白（MET 和IGF-1R）的降解減少而轉錄水平升高，最終導致腫瘤EGFR-TKI 產(chǎn)生耐藥[19]。慢性應激時GC 信號通路激活，糖皮質(zhì)激素誘導因子Tsc22d3 表達上調(diào)，阻斷DCs 中I 型干擾素（interferon，IFN）反應和IFN-γ（+）T 細胞激活，同時CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞功能紊亂，導致腫瘤免疫檢查點抑制劑治療耐藥[20]。上述研究提示，臨床醫(yī)務工作者對患者機體慢性應激狀態(tài)進行干預，可能有益于提高抗腫瘤治療療效。

1.6 慢性應激與腫瘤相關的腸道菌群改變

腸道微生物在機體各種代謝過程中發(fā)揮重要作用，腸道菌群構成紊亂會導致機體內(nèi)環(huán)境失調(diào)，疾病易感性增強，與癌癥發(fā)生發(fā)展有重要相關性。

微生物- 腸- 腦軸（microbiome-gut-brain axis，MGBA）是腸-腦之間雙向溝通的神經(jīng)體液交互網(wǎng)絡，由腸道微生物、腸道內(nèi)分泌細胞、腸道及中樞外周神經(jīng)系統(tǒng)、腸激素以及神經(jīng)體液通路組成。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以通過MGBA 或改變腸黏膜通透性誘發(fā)慢性炎性反應，后者可通過神經(jīng)體液傳導至中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生慢性應激反應，而慢性應激也會反過來改變腸道菌群分布。毛螺菌科包含玫瑰球菌屬、藍球菌屬和糞球菌屬，可將碳水化合物代謝生成短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），SCFAs 可誘導癌細胞凋亡，增強機體內(nèi)自由基清除能力，減輕炎癥反應，在維持腸道穩(wěn)態(tài)和機體免疫功能方面發(fā)揮重要作用。因此，毛螺菌科豐度降低，SCFAs 減少，是導致癌癥發(fā)生發(fā)展的原因之一。Gao 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，應激小鼠腸道內(nèi)菌群結構發(fā)生改變，螺桿菌屬和鏈球菌屬等增多，但羅斯氏菌屬和毛螺桿菌屬減少，且腸黏膜屏障結構破壞，這與結直腸癌發(fā)生密切相關。另有研究證明，對新輔助化療方案敏感的結直腸癌患者，體內(nèi)鏈球菌屬減少而羅斯氏菌屬增多[22]，慢性應激誘導的腸道菌群分布改變可能會減弱癌癥治療效果。由于腸道菌群種屬眾多，仍需更多研究探索腸道菌群對腫瘤進展的影響。

2 逆轉慢性應激在癌癥治療中的作用

針對慢性應激過程采取適當?shù)母深A措施是提高腫瘤患者抗腫瘤治療效果的有效途徑?，F(xiàn)階段的干預措施主要有β-腎上腺素能阻滯劑、應激特異靶點抑制劑、心理行為干預和中醫(yī)療法。

2.1 β-腎上腺素能受體阻滯劑

慢性應激主要通過β-腎上腺素能信號通路促進腫瘤進展，因此β-腎上腺素能受體阻滯劑（beta-adrenergic receptor blockers，β-ARB）對于不同類型腫瘤的多重抗腫瘤作用研究較為廣泛。多項臨床研究結果顯示，β-ARB 治療可以降低患癌風險，延長腫瘤患者生存期，如一項前瞻性巢式病例對照研究結果顯示使用非選擇性β-ARB 兩年以上可降低胰腺癌風險[23]，另一項薈萃研究顯示β-ARB 治療可減少乳腺癌淋巴結轉移和遠處轉移，延長患者無復發(fā)生存期[24]。且β-ARB與化療、靶向治療和放射治療等不同的抗癌治療方案聯(lián)用，可增強抗腫瘤作用。

β-ARB 有助于抑制慢性應激引起的腫瘤進展，但β-ARB 對于不同類型腫瘤的有效性尚存爭議。不同腫瘤的β-腎上腺素受體表達類型及兒茶酚胺作用效果不同，體內(nèi)外實驗均表明，選擇性β1- ARB 阿替洛爾對胃癌細胞增殖和侵襲影響甚微[25]。非選擇性β-ARB 對不同的β 受體親合力不同，如鹽酸普萘洛爾的β2/β1 親和性為8，索他洛爾的β2/β1 親和性為12[26]。因此，需要更多的臨床試驗證實β-ARB 對于不同腫瘤類型的作用效果，及不同類型β-ARB 對于癌癥患者的療效。

2.2 應激特異靶點抑制劑

除β-ARB 外，還可通過特異性阻斷慢性應激促進腫瘤進展的多種信號通路，逆轉其促腫瘤作用。如通過使用GC 受體抑制劑治療可使樹突狀細胞的糖皮質(zhì)激素誘導因子tsc22d3 基因表達下調(diào)，可以恢復小鼠抗腫瘤免疫監(jiān)視功能并改善腫瘤治療效果[20]。慢性應激造成的乳酸脫氫酶A 釋放可以促使乳腺癌細胞呈干細胞樣特征，乳酸脫氫酶A 抑制劑維他命C 可以阻斷這一作用[27]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ 激活劑吡格列酮也可以通過增強其抗血管生成作用，進而減弱慢性應激的促腫瘤作用[6]。上述針對慢性應激特異性靶點的治療為臨床抗癌研究提供了新思路。

2.3 心理行為干預

心理行為干預可以幫助患者舒緩心態(tài)，增強抗腫瘤治療的有效性，提高生存質(zhì)量。對晚期食管癌或胃癌患者，在標準一線化療的基礎上，輔以早期營養(yǎng)及心理支持治療，可顯著延長患者生存期[28]。接受心理干預的乳腺癌患者生存質(zhì)量改善、對于治療的依從性更佳，腫瘤轉移通路基因表達下調(diào)，細胞免疫相關基因表達增多，體內(nèi)促炎因子NF-κB 和GATA 家族轉錄因子的表達下調(diào)，干擾素應答因子活性增加，機體免疫增強，炎癥反應減弱[29]。臨床試驗證明，面對面和基于互聯(lián)網(wǎng)的正念認知療法，可以有效減輕癌癥患者心理壓力，提高患者生存質(zhì)量[30]。

醫(yī)務工作者在臨床診療過程中，應重視患者的心理狀態(tài)，可以通過腫瘤科及心理學科等多學科合作為患者提供更及時且有效的正向心理干預，達到幫助患者提高生存質(zhì)量和抗癌治療有效性的最終目標。

2.4 中醫(yī)療法

多項臨床研究結果顯示，疏肝解郁膠囊和消遙湯等中成藥和中草藥可減輕癌癥患者的抑郁癥狀，有效延長伴隨抑郁癥狀癌癥患者的生存期[31]。動物實驗證明逍遙散可以減輕慢性應激相關TLR4/NLRP3 炎性小體信號通路誘導的免疫炎癥，有效抑制結腸癌肝轉移[32]。此外，逍遙散還可逆轉慢性應激小鼠組織基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2 及其組織酶抑制劑的異常表達，有效降低慢性應激引起的腫瘤標志物異常升高，降低罹患胃癌的風險[33]。但中成藥有效成分復雜，治療靶點不完全明確，而且中藥質(zhì)量可能會因草藥培育地及制成方法等不同而有藥效差異，因此中藥應用于腫瘤患者慢性應激仍需更多研究證明。

撳針單獨或聯(lián)合傳統(tǒng)針灸可以有效改善抑郁腫瘤小鼠的海馬體結構和抑郁狀態(tài)[34]。另外，推拿、針灸和太極等療法通過改善癌癥相關疼痛、疲勞和睡眠紊亂，有效緩解癌癥患者慢性應激狀態(tài)，對改善預后和生存質(zhì)量有益[35]。

3 結語與展望

慢性應激通過持續(xù)激活SNS 系統(tǒng)和HPA 軸，導致應激激素分泌失調(diào)，使機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，對腫瘤進展過程中的多個步驟產(chǎn)生影響。針對慢性應激相關機制，應用激素受體抑制劑、信號通路特異性靶點抑制劑、心理行為干預和中藥治療等方法，可有效提高腫瘤治療效果，改善患者生存質(zhì)量，提示靶向慢性應激的研究可為臨床抗腫瘤治療提供一個新思路。