血液系統(tǒng)腫瘤患者泊沙康唑口服懸液預(yù)防后突破性侵襲性真菌病的發(fā)生及防治策略*

王慧 馮四洲

作者單位：①中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所），實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300020）；②青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院

由于大劑量放/化療、造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、免疫抑制劑等廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤（hematological malignancy，HM），使得這些患者侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）的發(fā)病率和致死率呈上升趨勢(shì)[1]。泊沙康唑（posaconazole，POS）屬于第二代三唑類(lèi)抗真菌藥物，抗菌譜較廣[2]，POS 口服懸液被廣泛用于HM 患者侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）的預(yù)防，極大地降低了患者IFD 的發(fā)生，但仍常有患者發(fā)生突破性IFD。本文擬對(duì)POS 口服懸液預(yù)防后真菌突破的發(fā)生及防治策略給予綜述。

1 HM 患者POS 口服懸液預(yù)防后IFD 的發(fā)生率

1.1 HM 化療患者POS 口服懸液預(yù)防后IFD 的發(fā)生率

不同研究報(bào)道的HM 化療患者POS 口服懸液預(yù)防后IFD 的發(fā)生率不盡一致，約2.0%～18.9%，但均顯著低于氟康唑或伊曲康唑（fluconazole/itraconazole，F(xiàn)LU/ITR）預(yù)防組[3-4]。2007年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT），納入了602 例化療后粒細(xì)胞缺乏的急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征（acute myeloid leukemia/ myelodysplastic syndrome，AML/MDS）患者 患者，隨機(jī)接受POS 口服懸液或FLU/ITR 進(jìn)行預(yù)防,結(jié)果顯示POS 口服懸液預(yù)防組確診或臨床診斷的IFD 發(fā)病率為2%，明顯低于FLU/ITR 預(yù)防組的8%（P＜0.001）；POS 口服懸液預(yù)防組侵襲性曲霉?。╥nvasive aspergillosis，IA）發(fā)病率為1%，亦明顯低于FLU/ITR 預(yù)防組的7%（P＜0.001）[3]。SEIFEM 2010-B 研究納入了接受誘導(dǎo)化療的515 例AML 患者，相比ITR 預(yù)防組患者，POS 口服懸液預(yù)防組突破性IFD 的發(fā)生率為18.9%，明顯低于后者的38.7%（P＜0.001）[4]。國(guó)外的一項(xiàng)多中心回顧性研究報(bào)道，288 例AML 患者接受強(qiáng)化誘導(dǎo)化療，以POS 口服懸液預(yù)防IFI，IA 的發(fā)生率為8%，其中擬診、臨床診斷和確診的IA 分別為12 例（4.2%），8 例（2.8%），3例（1.0%）[5]。上述研究表明，雖然接受POS 口服懸液預(yù)防的HM 化療患者IFD 發(fā)生率顯著降低，但突破性IFD 仍常有發(fā)生，最高發(fā)生率接近20%。

1.2 HSCT 患者POS 口服懸液預(yù)防后IFD 的發(fā)生率

allo-HSCT 后罹患IFD 的危險(xiǎn)因素包括急性白血病、臍帶血移植、合并移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）、巨細(xì)胞病毒感染、預(yù)期粒細(xì)胞缺乏＞14 d 等[6]。有研究報(bào)道[7-9]，HSCT 患者采用POS 口服懸液預(yù)防后IFD 的發(fā)生率約5.3%～9.0%。2007年發(fā)表的一項(xiàng)RCT 研究，共納入600 例allo-HSCT 合并嚴(yán)重GVHD 患者，結(jié)果顯示POS 口服懸液預(yù)防組患者IFD 發(fā)生率為5.3%，其中臨床診斷或確診的IA 發(fā)生率為2.3%，顯著低于FLU 預(yù)防組患者的7.0%（P=0.000 6）[7]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)RCT 研究，納入80 例allo-HSCT 患者,對(duì)比POS 口服懸液與靜脈米卡芬凈預(yù)防IFD 的效果，結(jié)果顯示POS 口服懸液組患者IFD 發(fā)生率為9%，顯著低于米卡芬凈組為26%（P＜0.05）[8]。另一項(xiàng)前瞻性觀察研究,共納入74 例患者，其中allo-HSCT 患者64 例，結(jié)果顯示接受POS口服懸液預(yù)防的HSCT 患者IFD 發(fā)生率為7.8%[9]。上述研究結(jié)果表明，相比其他預(yù)防藥物，POS 口服懸液可顯著降低HSCT 患者IFD 發(fā)生率，但部分患者仍可發(fā)生突破性IFD，尤其是合并嚴(yán)重GVHD 患者。

1.3 POS 口服懸液預(yù)防后突破性IFD 致病菌類(lèi)型

念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD 最常見(jiàn)致病菌。HM 患者POS 預(yù)防后突破性IFD 常見(jiàn)致病菌類(lèi)型亦是念珠菌和曲霉菌，但也不乏毛霉菌[10]等少見(jiàn)真菌類(lèi)型的報(bào)道。Cornely 等[3]的研究中化療后粒細(xì)胞缺乏的AML/MDS 患者采用POS 口服懸液預(yù)防組臨床診斷或確診IFD 共7 例（2%），其中3 例念珠菌血癥，2 例曲霉屬菌，1 例非特指型霉菌，1 例卡氏肺孢子蟲(chóng)。Ullmann 等[7]報(bào)道allo-HSCT 后合并GVHD 患者POS 口服懸液預(yù)防組患者發(fā)生的IFD 中念珠菌4 例，曲霉菌7 例，其他真菌5 例（波氏假阿利什霉菌1 例，白色毛孢子菌1 例，多育賽多孢子菌1 例，非特指型霉菌2 例）。SEIFEM 2010-C 研究報(bào)道，接受POS 口服懸液預(yù)防的510 例AML 患者中，確診IFD的患者僅6 例，其中念珠菌血癥3 例，毛孢子菌屬真菌血癥1 例，曲霉菌2 例[11]。上述研究表明，HM 患者POS 預(yù)防后突破性IFD 的致病菌類(lèi)型以念珠菌和曲霉菌為主，但需警惕少見(jiàn)真菌類(lèi)型。

2 減少POS 口服懸液預(yù)防后IFI 突破的策略

2.1 重視治療藥物濃度監(jiān)測(cè)

在IFD 的預(yù)防治療中,基礎(chǔ)疾病、合并用藥、飲食情況等多種因素均會(huì)對(duì)POS 口服懸液的吸收、分布和代謝產(chǎn)生影響。Ceesay 等[12]檢測(cè)了成人HM 患者予POS 口服懸液預(yù)防IFD 的46 例樣本，POS 中位血藥濃度為0.31（0.09～2.20）mg/L，其中＞0.5 mg/L 的樣本為19 例（41.3%），僅有9 例（19.6%）樣本達(dá)到了＞0.7 mg/L 的預(yù)防目標(biāo)濃度。而POS 的血藥濃度與臨床療效具有明確相關(guān)性，Ullmann 等[7]研究表明，POS 血藥濃度＜0.7mg/L 時(shí)突破性IFI 發(fā)生率為6.5%，而血藥濃度＞0.7 mg/L 時(shí)突破性IFI 發(fā)生率僅為1.9%（P＜0.000 1）；Cornely 等[3]研究中POS 血藥濃度＜0.7 mg/L 時(shí)突破性IFI 發(fā)生率為3.9%,而血藥濃度＞0.7 mg/L 時(shí)無(wú)患者發(fā)生突破性IFI（P=0.002 2）。因此，POS 用于預(yù)防IFD 時(shí)血藥谷濃度應(yīng)維持在0.7 mg/L 以上，如患者存在腹瀉、胃腸道黏膜炎等胃腸吸收功能障礙性疾病，或患者治療依從性較差，或同時(shí)服用影響POS 吸收、代謝的藥物等情況時(shí)，治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）尤為必要[13]。

2.2 減少或避免藥物間相互作用

POS 口服懸液是P-糖蛋白泵的作用底物和抑制劑,多類(lèi)藥物與POS 之間存在相互作用。有研究顯示[14-15]，與質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)藥物和甲氧氯普胺同服，POS 口服懸液的吸收分別減少40%～45%和20%～35%?？谷祟?lèi)免疫缺陷病毒藥物依法韋倫、福沙那韋，利福霉素類(lèi)抗生素，抗癲癇藥物苯妥英均可通過(guò)誘導(dǎo)UDP-葡萄糖苷酶不同程度地降低POS 的血藥峰濃度（Cmax）和血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）[15]。因此，應(yīng)用POS 口服混懸液預(yù)防或治療IFD 時(shí)應(yīng)盡可能避免或減少降低POS 血藥濃度的藥物或因素，以達(dá)到有效的靶濃度。另外,隨著血液病相關(guān)新型靶向藥物的不斷研發(fā)，ibrutinib、zanbrutinib、venetoclax 等靶向藥物在HM 中的應(yīng)用日益廣泛，其與POS 的相互作用需高度重視,在聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加靶向藥物的血藥濃度,應(yīng)避免聯(lián)合使用，或適當(dāng)減少靶向藥物劑量[15]。

2.3 黏膜炎

HM 患者口腔及消化道黏膜常受到嚴(yán)重?fù)p害，而黏膜炎是突破性IFI 的危險(xiǎn)因素之一，主要的病原菌為念珠菌屬，因其是胃腸道真菌群中的優(yōu)勢(shì)菌群。胃腸道黏膜的受損使胃腸道病原體可以遷移至血流中導(dǎo)致突破性IFI[16]。此外，有研究顯示，黏膜炎、腹瀉均與POS 的生物利用度降低有關(guān)，合并黏膜炎或腹瀉的患者，POS 的相對(duì)生物利用度分別降低58%和45%[14]。同樣，allo-HSCT 患者移植后腸道粘膜炎的發(fā)生也可明顯影響POS 的血漿濃度[17]。因此，對(duì)于HM患者，應(yīng)盡可能避免黏膜炎的發(fā)生或縮短合并黏膜炎的持續(xù)時(shí)間。如黏膜炎不可避免或持續(xù)存在，可在TDM 的基礎(chǔ)上，適當(dāng)增加POS 的劑量以達(dá)到目標(biāo)濃度。

2.4 恰當(dāng)?shù)目拐婢A(yù)防治療時(shí)機(jī)及療程

預(yù)防治療比例低、預(yù)防起始時(shí)間晚、預(yù)防用藥療程較短也是IFI 發(fā)生突破的重要原因。有研究報(bào)道[18]，在化療組患者中，4 192 例HM 患者共接受4 889 個(gè)化療療程，僅有827 個(gè)療程（16.9%）進(jìn)行了真菌預(yù)防治療，初始抗真菌藥物的中位使用時(shí)間為11.0 天（q1，q3；6.0，17.0）；一項(xiàng)回顧性研究納入90 例接受誘導(dǎo)化療的AML 患者，其中75.5%（68/90）采用POS 預(yù)防IFI，但僅有27.94%（19/68）在化療第1 天開(kāi)始預(yù)防，另有33.82%（23/68）在誘導(dǎo)化療開(kāi)始后的7 天內(nèi)開(kāi)始預(yù)防，突破性IFI 的發(fā)生率為36.76%[19]。因此，應(yīng)遵循相關(guān)指南推薦，抗真菌預(yù)防應(yīng)從化療第1 天或移植預(yù)處理開(kāi)始,療程覆蓋整個(gè)粒細(xì)胞缺乏期（至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.5×109/L），allo-HSCT 患者一般至少覆蓋移植后3個(gè)月，伴GVHD 的患者預(yù)防應(yīng)持續(xù)至GVHD 消失或停用免疫抑制劑[20]。

3 POS 口服懸液預(yù)防IFD 突破后的挽救策略

3.1 因POS 濃度不足引起的IFD 突破的挽救策略

3.1.1 增加POS 口服懸液的劑量或頻次 有研究[21]已經(jīng)證實(shí)了POS 口服懸液用于HM 患者IFD 挽救治療的有效性和安全性。目前，推薦的POS 預(yù)防IFD 的目標(biāo)濃度為0.7 mg/mL，治療的目標(biāo)濃度為1.0 mg/mL[13]。當(dāng)POS 口服懸液的濃度低于目標(biāo)濃度時(shí)，可將POS 口服懸液的預(yù)防劑量由200 mg q8 h 增加至200 mg q6 h 或300 mg q8 h，POS 口服懸液的治療劑量由400 mg q12 h 增加至400 mg q8 h[22]。Park 等[23]報(bào)道應(yīng)用POS 口服懸液200 mg q8 h 預(yù)防IFD，并同時(shí)服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品和橙汁等酸性飲料以促進(jìn)POS 吸收。在達(dá)到穩(wěn)定的亞治療濃度的研究對(duì)象中，將POS 口服懸液劑量增加至200 mg q6 h，可使65%的之前僅達(dá)到亞治療濃度的患者重新達(dá)到目標(biāo)治療濃度。

3.1.2 改用其他劑型POS 其吸收會(huì)因劑型不同而有差異，腸溶緩釋片劑采用熱熔擠壓工藝將藥物分散在pH 敏感的高分子聚合體中，能有效避免藥物在低pH 的胃部釋放，而在中性pH 的小腸溶解，從而使POS 吸收達(dá)到最大化。緩釋片劑口服后4～5 h 達(dá)到血藥峰濃度，較口服混懸液生物利用度提高[14]，中國(guó)評(píng)價(jià)POS 腸溶片多中心PK 研究顯示，接受POS 腸溶緩釋片300 mg 治療的受試者中92.2% 的pCavg 達(dá)到了0.5 mg/L 以上[24]。此外，腸溶緩釋片劑的吸收受飲食影響很小，幾乎不受抑酸劑及促胃動(dòng)力藥物影響，POS 腸溶緩釋片與其它藥物的相互作用亦明顯減少[15]。而與其他兩種劑型相比，注射針劑幾乎在注射完畢時(shí)即可達(dá)血藥峰濃度，且除首日雙倍劑量外每日僅需給藥1 次，適用于不可耐受口服劑型的患者[14]。

一項(xiàng)研究比較了HM 患者預(yù)防性使用POS 片劑或混懸劑的血藥濃度，POS 片劑組的血藥平均濃度為（1.91±1.06）mg/L，口服混懸液組的血藥平均濃度為（0.82±0.57）mg/L，（P＜0.000 1）；達(dá)到最低目標(biāo)濃度0.7 mg/L 的患者在片劑組和口服混懸劑組中分別為92.0%和47.1%（P＜0.000 1）；其中10 例患者由口服混懸液轉(zhuǎn)為片劑的患者血藥濃度明顯提高，血藥平均濃度由（0.64±0.41）mg/L 增加到（1.30±0.56）mg/L，（P=0.002）[25]。POS 新劑型使用更方便，生物利用度更高，血藥濃度更高、更穩(wěn)定，且安全性相當(dāng)，值得嘗試應(yīng)用于POS 口服懸液預(yù)防后IFD 突破的挽救性治療。

3.2 非POS 濃度不足引起的IFD 突破的挽救策略

3.2.1 改用其他抗真菌藥物 HM 患者IFD 最常用的抗真菌治療手段是靜脈應(yīng)用伏立康唑（voriconazole，VOR）、兩性霉素B（amphotericin B，Amp B）、棘白菌素類(lèi)等藥物，POS 預(yù)防后發(fā)生的突破性IFI 亦如此。有研究報(bào)道[5]，288 例AML 患者接受強(qiáng)化誘導(dǎo)化療和POS 口服懸液預(yù)防IFD，因突破性IFI 接受挽救治療的患者占8%（23/288），其中接受過(guò)VOR 治療的患者為21 例，Amp B 的患者為9 例，卡泊芬凈（caspofungin，CAS）的患者為4 例。SEIFEM 2010-C 研究共納入1 192 例新診斷的AML 患者，其中510 例接受了POS 的預(yù)防治療。POS 預(yù)防治療的患者中，140例（27%）后續(xù)接受了系統(tǒng)性抗真菌治療，在127 例可評(píng)估病例中，80%（102/127）患者采用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，脂質(zhì)體兩性霉素（liposomal amphotericin B，Lip-Amp B）是最常用的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物，占68%（69/102），其次是CAS，占25%（26/102）[11]。上述研究表明，抗真菌靜脈制劑是POS 預(yù)防后突破性IFI 的主要治療手段，其中VOR 和Amp B 為最常用的藥物。

3.2.2 聯(lián)合非唑類(lèi)抗真菌藥物 對(duì)于單藥治療失敗或耐藥的IFI，可采用兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療以擴(kuò)大抗真菌譜，作用機(jī)制不同的抗真菌藥物聯(lián)合可能增強(qiáng)療效。體外研究顯示POS 與棘白菌素類(lèi)藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用，可顯著降低抗菌藥物的最小抑菌濃度[26]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了31 例造血干細(xì)胞移植后合并難治性IFI 的患者，采用CAS（50 mg qd）聯(lián)合POS（200 mg qid）治療，77% 的患者取得了良好的療效[27]。上述研究表明，POS 與非唑類(lèi)抗真菌藥物具有協(xié)同作用，POS 預(yù)防后突破性IFI 患者采用POS 與CAS 等非唑類(lèi)藥物聯(lián)合治療可嘗試。

3.3 開(kāi)展多學(xué)科協(xié)作診療

HM 患者的采用POS 預(yù)防后發(fā)生IFI 往往表現(xiàn)為復(fù)雜感染，其臨床診斷、真菌病原學(xué)確定、耐藥性管理以及抗真菌治療常需要不同學(xué)科專(zhuān)家的通力協(xié)作，包括臨床微生物學(xué)家、感染病學(xué)家、臨床藥師、呼吸病學(xué)家、血液病學(xué)家、危重病學(xué)家、外科手術(shù)專(zhuān)家、病理學(xué)家等[28]。診斷的延遲和不確定性為合理治療的障礙，提高真菌診斷水平，如應(yīng)用纖維支氣管鏡檢查和快速真菌診斷手段，為恰當(dāng)治療提供足夠的證據(jù)是多學(xué)科有效管理的關(guān)鍵，而不是訴諸不適當(dāng)和昂貴的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物使用[29]。Janssen 等[30]通過(guò)多學(xué)科協(xié)作診治（multidisciplinary team，MDT）的成人IFI 中，多數(shù)為肺部感染或體征/癥狀，占62.5%，耳鼻咽喉感染和（或）真菌性食管炎占10.9%，另有9.4% 的患者為全身性感染；肺部感染或體征/癥狀的成年患者大部分為慢性肺曲霉菌病或亞急性侵襲性曲霉菌病，占47.5%。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

目前，POS 口服懸液被廣泛用于HM 患者IFD的預(yù)防，極大地減少了患者IFD 的發(fā)生。但由于患者基礎(chǔ)疾病、合并用藥、飲食情況、診療措施等多種因素都會(huì)對(duì)POS 口服懸液的吸收、分布和代謝產(chǎn)生影響。因此，IFD 突破性感染并不少見(jiàn)。為減少POS 預(yù)防后IFD 突破，應(yīng)遵循相關(guān)指南推薦的時(shí)機(jī)開(kāi)始真菌預(yù)防并全部療程應(yīng)用，同時(shí)減少或避免藥物間相互作用，盡可能避免黏膜炎的發(fā)生或縮短合并黏膜炎的持續(xù)時(shí)間，尤需重視TDM，POS 血藥谷濃度應(yīng)維持在目標(biāo)濃度以上，并及時(shí)根據(jù)血藥谷濃度調(diào)整POS 預(yù)防劑量。一旦出現(xiàn)突破性IFD，可根據(jù)POS 濃度是否達(dá)標(biāo)區(qū)別對(duì)待，分別選擇增加POS 口服懸液的劑量或頻次，或改用POS 腸溶緩釋片或針劑，或聯(lián)合非唑類(lèi)抗真菌藥物等。廣泛開(kāi)展MDT，將有助于提高IFD 診斷率及復(fù)雜性真菌病的治療水平。總之，正確、合理的全部療程應(yīng)用POS 口服懸液應(yīng)能極大地減少突破性IFD，且POS 口服懸液應(yīng)用于IFI 的挽救性治療也值得嘗試。