行非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)患者發(fā)生術(shù)后心房顫動的影響因素：分類器模型構(gòu)建及隨訪結(jié)果

王云濤，李少珂，張娜娜，劉怡雪，王立成

術(shù)后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）是非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）后常見的并發(fā)癥，發(fā)病率可達13%～40%，多見于術(shù)后第2～4天，并以第2天發(fā)病率最高［1-3］。雖然大部分POAF持續(xù)時間短，能夠在短時間內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，但是仍可能增加多種不良事件，如腦卒中、出血、感染、充血性心力衰竭、腎衰竭、呼吸衰竭、心臟驟停等。此外，POAF可延長住院時間，增加患者住院費用，使術(shù)后30 d和6個月死亡率增加2倍［4-6］。盡管目前已經(jīng)制定了POAF的治療指導(dǎo)方針，但其結(jié)果并不理想，POAF的發(fā)病率在過去幾十年中并沒有降低［4，7-8］。因此，預(yù)防和管理POAF仍面臨重大挑戰(zhàn)。目前POAF的發(fā)病機制尚未完全清楚，可能涉及多種病理生理機制。既往研究認(rèn)為，多個因素可能與POAF發(fā)生相關(guān)，包括年齡、高血壓、糖尿病、吸煙史、肥胖、左心室擴大、左心功能不全、慢性腎衰竭等［1］。然而多數(shù)文獻僅分析了這些因素與POAF的臨床相關(guān)性，如果能夠建立一種可以根據(jù)風(fēng)險因素預(yù)測POAF發(fā)生情況的模型更具有臨床意義。因此本研究基于邏輯回歸（Logistic regression，LR）和K近鄰算法（K-nearest neighbors，KNN）兩種機器學(xué)習(xí)的方法構(gòu)建分類器模型，并將其用于預(yù)測行OPCABG患者發(fā)生POAF的情況，以期為臨床預(yù)防和治療POAF提供更多的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年4月至2018年4月在鄭州市第七人民醫(yī)院行OPCABG的患者289例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者術(shù)前經(jīng)冠狀動脈造影術(shù)明確冠狀動脈重度狹窄（狹窄率≥75%）；（2）行單純OPCABG；（3）術(shù)前無心房顫動病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并凝血功能障礙；（2）合并甲狀腺功能障礙；（3）合并心臟瓣膜病及其他心臟畸形；（4）既往有心臟手術(shù)史或起搏器植入史。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終入選202例患者。

1.2 POAF診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］既往無心房顫動病史；心臟手術(shù)后至出院期間心電監(jiān)護顯示：P波消失，f波代之，頻率為350～600次/min，QRS波節(jié)律絕對不規(guī)則，RR間期不均勻；持續(xù)時間超過30 s。

1.3 資料收集 收集患者的年齡、性別、NYHA分級（Ⅱ級/Ⅲ級及以上）、吸煙史、飲酒史，是否合并高血壓、糖尿病、急性心肌梗死、右冠狀動脈狹窄、頻發(fā)房性期前收縮或房性心動過速、腎功能不全，術(shù)前是否服用β-受體阻滯劑、他汀類藥物，手術(shù)時間、術(shù)中移植血管數(shù)、術(shù)后氣管插管時間，術(shù)前及術(shù)后心臟超聲檢查結(jié)果〔包括左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心房前后徑（left anterior and posterior atrial diameter，LAAP）〕。

1.4 隨訪 隨訪12個月，截至2019-04-30。兩組患者術(shù)后3、6、12個月門診隨訪時進行心臟彩色超聲檢查，記錄術(shù)后12個月全因死亡及主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE）的發(fā)生情況。MACCE包括心源性死亡、心肌梗死、腦卒中及重復(fù)再血管化治療。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件及Python 3.9.6的sklearn和matlibplot軟件包進行數(shù)據(jù)分析。所有樣本（n=202）按照3∶1的比例利用sklearn包的train_test_split函數(shù)隨機分割為訓(xùn)練集（n=151）和測試集（n=51）。對訓(xùn)練集的數(shù)據(jù)進行單因素分析及多因素Logistic回歸分析，測試集數(shù)據(jù)主要用于分類器模型精度的驗證。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；計量資料均不滿足正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-whitneyU檢驗。分類器模型通過Python語言的sklearn庫構(gòu)建，數(shù)據(jù)集標(biāo)準(zhǔn)化采用StandardScaler函數(shù)，模型優(yōu)化采用GridSearchCV函數(shù)，其中LR分類器通過LogisticRegression函數(shù)擬合回歸方程，KNN分類器利用KNeighborsClassifier函數(shù)建模，繪制PR曲線和ROC曲線以檢驗預(yù)測效能。兩種模型測試集的準(zhǔn)確度通過其混淆矩陣獲得，準(zhǔn)確度=（真正例+真反例）/（真正例+真反例+假正例+假反例）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 POAF組與非POAF組患者臨床資料比較 本研究202例患者中發(fā)生POAF 40例，發(fā)生率為19.8%。訓(xùn)練集151例患者，其中非POAF 121例（非POAF組）、POAF 30例（POAF組）。兩組性別、吸煙史、飲酒史、合并糖尿病者占比、術(shù)前服用他汀類藥物者占比、手術(shù)時間、術(shù)中移植血管數(shù)、術(shù)后氣管插管時間、術(shù)前LVEF、術(shù)前LVEDD、術(shù)后LVESD、術(shù)后LAAP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組年齡、NYHA分級，合并高血壓、急性心肌梗死、右冠狀動脈狹窄、頻發(fā)房性期前收縮或房性心動過速、腎功能不全及術(shù)前服用β-受體阻滯劑者占比，術(shù)前LVESD、術(shù)前LAAP、術(shù)后LVEF、術(shù)后LVEDD比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 非POAF組與POAF組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between non-POAF group and POAF group

2.2 行OPCABG患者發(fā)生POAF影響因素的多因素Logistic回歸分析 以行OPCABG患者是否發(fā)生POAF為因變量（賦值：否=0，是=1），以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的項目為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、合并高血壓、合并急性心肌梗死、合并右冠狀動脈狹窄、合并頻發(fā)房性期前收縮或房性心動過速、合并腎功能不全、術(shù)前服用β-受體阻滯劑、術(shù)前LAAP、術(shù)后LVEF是行OPCABG患者發(fā)生POAF的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 行OPCABG患者發(fā)生POAF影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of POAF in patients undergoing OPCABG

2.3 分類器模型的構(gòu)建 分類器模型的最終優(yōu)化參數(shù)如下，LR：C=0.01，class_weight=None，penalty=12；KNN：k=11，weights=uniform。PR曲線分析結(jié)果顯示，LR、KNN分類器模型F1得分分別為0.75和0.50，見圖1。ROC曲線分析結(jié)果顯示，LR、KNN分類器模型預(yù)測行OPCABG患者發(fā)生POAF的曲線下面積分別為0.94〔95%CI（0.85，1.00）〕和0.86〔95%CI（0.73，0.97）〕，見圖2。LR分類器擬合的回歸方程為：ln〔PPOAF/（1-PPOAF）〕=0.107×年齡+0.092×合并高血壓+0.052×合并急性心肌梗死+0.057×合并右冠狀動脈狹窄+0.104×合并頻發(fā)房性期前收縮或房性心動過速+0.084×合并腎功能不全-0.097×術(shù)前服用β-受體阻滯劑+0.053×術(shù)前LAAP-0.056×術(shù)后LVEF-0.318。若PPOAF＞0.5，表示該患者可能發(fā)生POAF，若PPOAF≤0.5即表示該患者可能不會發(fā)生POAF。測試集數(shù)據(jù)根據(jù)回歸方程構(gòu)建混淆矩陣，兩種模型預(yù)測行OPCABG患者發(fā)生POAF的準(zhǔn)確度分別是0.922和0.882，見圖3。

圖1 LR、KNN分類器模型預(yù)測行OPCABG患者發(fā)生POAF的PR曲線Figure 1 PR curves of LR and KNN classifier models predict POAF in patients undergoing OPCABG

圖2 LR、KNN分類器模型預(yù)測行OPCABG患者發(fā)生POAF的ROC曲線Figure 2 ROC curves of LR and KNN classifier models predict POAF in patients undergoing OPCABG

圖3 LR、KNN分類器模型預(yù)測行OPCABG患者發(fā)生POAF的混淆矩陣Figure 3 The confusion matrix of LR and KNN classifier models predict POAF in patients undergoing OPCABG

2.4 術(shù)后隨訪 術(shù)后3個月完成隨訪201例，術(shù)后6個月完成隨訪195例，術(shù)后12個月完成隨訪185例。非POAF組和POAF組術(shù)后3、6、12個月LVEF分別高于本組術(shù)前升高，LVESD、LVEDD和LAAP分別較本組術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3、4。術(shù)后12個月POAF組共隨訪36例，維持竇性心律28例，心房顫動復(fù)發(fā)8例，心房顫動復(fù)發(fā)率為22.2%。術(shù)后12個月POAF組患者MACCE發(fā)生率高于非POAF組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.043，P=0.025），見表5。

表3 非POAF組手術(shù)前后心臟彩色超聲指標(biāo)比較〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of cardiac color Doppler ultrasound indexes before and after operation in non-POAF group

表4 POAF組手術(shù)前后心臟彩色超聲指標(biāo)比較〔M（P25，P75）〕Table 4 Comparison of cardiac color Doppler ultrasound indexes before and after operation in POAF group

表5 兩組患者術(shù)后12個月MACCE發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 The incidence of MACCE at 12 months after surgery in two groups

3 討論

本研究結(jié)果顯示，OPCABG患者POAF發(fā)生率為19.8%。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡增加、合并高血壓、合并急性心肌梗死、合并右冠狀動脈狹窄、合并頻發(fā)房性期前收縮或房性心動過速、合并腎功能不全、術(shù)前LAAP增大是行OPCABG患者發(fā)生POAF的危險因素，術(shù)前服用β-受體阻滯劑和術(shù)后LVEF是行OPCABG患者發(fā)生POAF的保護因素。年齡增加是行OPCABG患者發(fā)生POAF的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果相同［3-5，9-11］。衰老過程導(dǎo)致心肌纖維丟失、心房纖維化，脂肪浸潤及膠原沉積增加，特別是竇房結(jié)附近，進而導(dǎo)致心房的電生理特性發(fā)生變化，容易發(fā)生電脈沖傳導(dǎo)障礙［3，5，12-13］。上述干擾，可能是導(dǎo)致POAF啟動和維持的原因。此外，細(xì)胞異常也可能導(dǎo)致老年性心房顫動的發(fā)生，如老年患者心房肌細(xì)胞動作電位持續(xù)時間延長。此外，高血壓可導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、增加兒茶酚胺的分泌、增強炎性反應(yīng)、促進循環(huán)血容量失調(diào)及神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，導(dǎo)致心肌電活動不穩(wěn)定［14］，引發(fā)POAF。急性心肌梗死對POAF的影響可能是其發(fā)生能夠增加全身炎性反應(yīng)。全身炎性反應(yīng)、缺血、再灌注導(dǎo)致氧化應(yīng)激，產(chǎn)生促炎分子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞活化，釋放還原性輔酶Ⅱ、氧化酶、亞硝酸鹽，生成氧化物和活性氧［6，8-9，15-18］。右冠狀動脈狹窄使竇房結(jié)動脈血流中斷或減少，引起竇房結(jié)缺血，導(dǎo)致房內(nèi)傳導(dǎo)延遲，誘發(fā)POAF。腎功能不全導(dǎo)致血肌酐升高引發(fā)的“心腎綜合征”也參與了POAF的發(fā)生［19］。LAAP增大會導(dǎo)致心肌重構(gòu)或心肌纖維化，還可引起廣泛的電生理變化，包括晚期復(fù)極延長、早期復(fù)極縮短、興奮性增加，容易發(fā)生頻發(fā)房性期前收縮或房性心動過速等房性心律失常，而心律失常又加重心房重構(gòu)，引發(fā)POAF［20-22］。β-受體阻滯劑是第二類抗心律失常藥物，是心臟手術(shù)患者使用最廣泛的預(yù)防性藥物。許多研究將CABG前應(yīng)用β-受體阻滯劑作為一級建議［6，11，23-24］。術(shù)后LVEF越高，即術(shù)后心功能越好，患者發(fā)生POAF的風(fēng)險越小。本研究202例患者被分割為訓(xùn)練集和測試集，平衡了非試驗因素帶來的誤差。通過訓(xùn)練集構(gòu)建了LR并得到回歸方程。測試集數(shù)據(jù)構(gòu)建混淆矩陣，兩種模型的準(zhǔn)確度分別是0.922和0.882。這展示了模型的高預(yù)測效能，對臨床預(yù)測POAF具有重要價值。

本研究隨訪12個月，兩組術(shù)后3、6、12個月LVEF分別較本組術(shù)前升高，LVESD、LVEDD和LAAP分別較本組術(shù)前降低，這肯定了手術(shù)效果，表明OPCABG后長期隨訪患者心臟結(jié)構(gòu)及功能得到一定改善，但POAF組心房顫動復(fù)發(fā)率為22.2%，術(shù)后12個月POAF組MACCE發(fā)生率高于非POAF組，提示POAF對身體健康的長期危害明顯，而POAF的預(yù)防和遠(yuǎn)期治療仍是一大難題。

綜上所述，行OPCABG的患者POAF發(fā)生率較高，年齡、合并高血壓、合并急性心肌梗死、合并右冠狀動脈狹窄、合并頻發(fā)房性期前收縮或房性心動過速、合并腎功能不全、術(shù)前服用β-受體阻滯劑、術(shù)前LAAP、術(shù)后LVEF是行OPCABG患者發(fā)生POAF的影響因素。在臨床實踐中應(yīng)重視預(yù)防PDAF的發(fā)生，及時改善心、腎等重要臟器功能。本研究構(gòu)建了可預(yù)測POAF發(fā)生情況的LR、KNN分類器模型?；跈C器學(xué)習(xí)的方法應(yīng)用于臨床實踐具有重要意義，尤其是有望輔助醫(yī)師為實施該類手術(shù)的患者術(shù)后康復(fù)提供最佳的診療方案。但本研究僅為本院單中心的研究結(jié)果，隨訪過程中可能會存在一定的偏差。本研究計劃后期納入更多的患者，以更多的樣本量檢測分類器模型的穩(wěn)定性，以期達到最佳的預(yù)測效能。

志謝：感謝鄭州市第七人民醫(yī)院心血管疾病及藥物研究室孟祥光博士對部分?jǐn)?shù)據(jù)的統(tǒng)計分析！

作者貢獻：王云濤進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，資料整理，論文撰寫，統(tǒng)計學(xué)處理；王云濤、李少珂、王立成進行研究的實施與可行性分析；王云濤、張娜娜、劉怡雪進行資料收集；王立成負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。