血脂異常治療進(jìn)展：新型藥物及新觀點(diǎn)

任園園，程功，馮盼盼，張?bào)K，賈碩，李兆，蔣紅英，王依陽

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要、可改變的危險(xiǎn)因素。最新研究數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)居民血脂異常發(fā)生率約為33.8%，行降脂治療的ASCVD患者占14.1%，但行降脂治療的ASCVD患者和ASCVD高?；颊咧心苓_(dá)到指南推薦的低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）控制目標(biāo)者僅分別占26.6%、42.9%［1］。近年隨著人們對(duì)脂質(zhì)代謝和動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系了解的不斷加深及新型、有效降脂藥物的不斷研發(fā)，使人們對(duì)心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的防治理念有了革新［2-3］。本文主要綜述了血脂異常治療的新型藥物，并對(duì)部分新觀點(diǎn)進(jìn)行了探討，以期提高人們對(duì)血脂異常治療的認(rèn)識(shí)。

1 血脂異常治療的新型藥物

《2021 ESC心血管疾病預(yù)防指南》［4］推薦，ASCVD患者應(yīng)將LDL-C水平降至＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）且較基線水平降低＞50%。但DA VINCI研究［5］發(fā)現(xiàn)，在優(yōu)化他汀類藥物降脂治療的情況下，臨床實(shí)踐與指南推薦的LDL-C目標(biāo)值仍存在差距，臨床實(shí)踐中存在單用他汀類藥物降低LDL-C不足或他汀類藥物不耐受情況，故需要更安全、強(qiáng)效的降脂藥物。

1.1 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑 在聯(lián)合非他汀類藥物降脂治療中，PCSK9抑制劑已成為最優(yōu)的選擇。

1.1.1 最新研究 HUYGENS研究［6］是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的全球多中心臨床試驗(yàn)，共納入161例接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者，按照1∶1比例隨機(jī)分為依洛尤單抗組（每月皮下注射依洛尤單抗420 mg）和安慰劑組（每月皮下注射相匹配的安慰劑），采用光學(xué)相干層析成像（optical coherence tomography，OCT）評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表型，研究時(shí)間為50周，結(jié)果證實(shí)在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上早期聯(lián)合PCSK9抑制劑可穩(wěn)定NSTEMI患者易損斑塊、降低斑塊破裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、強(qiáng)化降脂效果。ODYSSEY 純合子家族性高膽固醇血癥（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）研究［7］是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的3期研究，主要評(píng)估PCSK9抑制劑阿利珠單抗對(duì)成年HoFH患者LDL-C的治療效果及安全性，共納入69例患者，按照2∶1比例隨機(jī)分為阿利珠單抗組和安慰劑組，結(jié)果顯示，安慰劑組平均基線LDL-C為259.6 mg/dl、阿利珠單抗組為295.0 mg/dl，治療第12周，與安慰劑組相比，阿利珠單抗組LDL-C較基線下降百分比的最小平均差值為-35.6%（-26.9%比8.6%，P＜0.000 1），該研究使PCSK9抑制劑的適應(yīng)證得到了擴(kuò)展，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PCSK9抑制劑可有效降低LDL-C水平。

MAHMOOD等［8］對(duì)PCSK9抑制劑ODYSSE 3期臨床試驗(yàn)中的10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行事后匯總分析，目的是確定PCSK9抑制劑對(duì)血漿LDL-C和脂蛋白（a）〔lipoprotein （a），Lp（a）〕反應(yīng)不一致的發(fā)生率，共納入高心血管風(fēng)險(xiǎn)和/或雜合子家族性高膽固醇血癥患者1 709例，結(jié)果顯示，阿利洛單抗可通過改變低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）受體清除途徑而降低血漿Lp（a）水平，證實(shí)PCSK9抑制劑有利于降低殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2 未來研究 正在中國(guó)進(jìn)行的CHOICE研究（https://clinicaltrials.gov/，標(biāo)識(shí)符：NCT05043740）是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)研究，主要探討PCSK9抑制劑對(duì)伴有多支血管病變且LDL-C水平相對(duì)較低的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的影響，共納入1 360例患者，主要終點(diǎn)事件是治療1年內(nèi)主要不良心臟事件發(fā)生率及治療1年時(shí)LDL-C、載脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、Lp（a）較基線水平變化情況，該研究將為PSCK9抑制劑在中國(guó)ACS患者中的應(yīng)用提供有力的臨床證據(jù)，結(jié)果值得期待。

1.2 魚油制劑 魚油中含有的Omega-3不飽和脂肪酸是人體必需脂肪酸，對(duì)維持機(jī)體健康非常重要。盡管Omega-3不飽和脂肪酸的研究已有50年之久，但魚油制劑聯(lián)合他汀類藥物能否降低心血管事件發(fā)生率仍存在不同觀點(diǎn)。從MARINE研究［9］及REDUCE-IT研究［10］中發(fā)現(xiàn)，高純度魚油制劑二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl，IPE）除了降低三酰甘油（triacylglycerol，TG）外，還對(duì)總膽固醇（total cholesterol，TC）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-high density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）具有降低作用，且不增加LDL-C。OLSHANSKY等［11］研究結(jié)果表明，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合IPE可使低衰減斑塊（不穩(wěn)定斑塊）體積縮小17%，縮小高三酰甘油血癥患者的冠狀動(dòng)脈斑塊。2021年，NISSEN等［12］對(duì)STRENGTH研究進(jìn)行了二次分析，其是一項(xiàng)評(píng)估高三酰甘油血癥、高CVD風(fēng)險(xiǎn)患者使用魚油衍生物Epanova來降低他汀類藥物殘留風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入13 078例患者，按照1∶1比例隨機(jī)分為玉米油+他汀類藥物組或Epanova+他汀類藥物組，1次/d，持續(xù)治療3～5年，結(jié)果表明，在接受ω-3脂肪酸治療的患者中，二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸最高三分位數(shù)與高心血管風(fēng)險(xiǎn)無益也無害。該研究結(jié)論引起人們對(duì)魚油制劑在CVD治療中作用的質(zhì)疑，同時(shí)也引起了研究者更多的關(guān)注。

目前，高純度魚油制劑——Vascepa?中國(guó)臨床三期研究是一項(xiàng)為期12周的多中心、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)化、雙盲研究，旨在評(píng)估IPE治療嚴(yán)重高三酰甘油血癥（空腹TG水平為500～2 000 mg/dl）的效果及安全性，共納入373例患者，結(jié)果顯示，Vascepa可有效降低高三酰甘油血癥患者TG水平，且具有良好的安全性和耐受性，與Vascepa?全球臨床三期MARINE研究結(jié)果相似［13］。最新指南推薦，針對(duì)ASCVD高危（糖尿病、中重度慢性腎臟病、致命心血管疾病10年風(fēng)險(xiǎn)≥5%）患者，盡管采取了他汀類藥物治療和生活方式干預(yù)，但TG仍＞1.5 mmol/L（135 mg/dl）者，可考慮他汀類藥物聯(lián)合Omega-3多不飽和脂肪酸［4］。

魚油制劑具有良好的應(yīng)用前景，能降低TG，有效降低殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)；但魚油制劑聯(lián)合他汀類藥物能否降低心血管事件發(fā)生率仍存在爭(zhēng)議。

1.3 新型生物靶向降脂藥物

1.3.1 重組人血管生成素樣蛋白3（recombinant human angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3） ANGPTL3單抗Evinacumab屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)素家族成員，由肝臟合成、分泌，是脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶抑制劑，可抑制極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）和TG的清除，直接激活脂肪細(xì)胞的脂肪分解。Evinacumab是一種全人源靶向ANGPTL3的IgG4亞型單克隆抗體，可減少ANGPTL3含量，引起VLDL合成減少，促進(jìn)脂蛋白脂肪酶等活性增強(qiáng)，進(jìn)而降低LDL、TG含量。AHMAD等［14］研究發(fā)現(xiàn)，Evinacumab可以通過抑制ANGPTL3而降低TG和其他脂質(zhì)。Evinacumab相關(guān)臨床試驗(yàn)：（1）HoFH研究［15］是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、3期臨床試驗(yàn)，納入65例接受穩(wěn)定降脂治療的HoFH患者，以2∶1比例隨機(jī)分為Evinacumab組和安慰劑組，患者每4周靜脈輸注Evinacumab或安慰劑，治療持續(xù)24周；主要研究結(jié)果：治療24周時(shí)，Evinacumab組患者LDL-C水平較基線下降47.1%，而安慰劑組患者LDL-C水平較基線上升1.9%，組間最小二乘平均差為-49.0%〔95%CI（-65.0%，-33.1%），P＜0.001〕，兩組不良反應(yīng)相似。（2）難治性高膽固醇血癥患者的二期試驗(yàn)［16］共納入272例難治性高膽固醇血癥患者，其被隨機(jī)分配到Evinacumab組或安慰劑組，主要觀察指標(biāo)為治療第16周LDL-C水平較基線的變化，結(jié)果表明使用Evinacumab治療者LDL-C水平明顯降低，最大劑量時(shí)LDL-C水平較基線降低＞50%。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)Evinacumab作為降低LDL-C的輔助治療，可用于成人HoFH、2歲及以上HoFH患兒［17］。目前，評(píng)估Evinacumab在HoFH患兒和成年重度高三酰甘油血癥患者中預(yù)防急性胰腺炎復(fù)發(fā)的有效性和安全性研究正在進(jìn)行。

1.3.2 Inclisiran Inclisiran是一種小分子干擾RNA，可抑制PCSK9合成。ORION-1研究［18］是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估不同劑量Inclisiran的有效性、安全性和耐受性，該研究納入480例經(jīng)他汀類藥物治療后LDL-C仍高的患者，其被隨機(jī)分配到單次給藥組（第1天）或兩次給藥組（第1天和第90天），單次給藥組患者又被隨機(jī)分配到Inlisiran鈉200 mg或300 mg或500 mg亞組及安慰劑亞組；兩次給藥組患者又被隨機(jī)分配到Inlisiran鈉100 mg或200 mg或300 mg亞組及安慰劑亞組，結(jié)果顯示：注射后1年，單次給藥組和兩次給藥組患者LDL-C水平平均下降29.5%～38.7%和29.9%～46.4%（組間比較，P＜0.001），且兩次給藥組中Inlisiran鈉300 mg亞組的LDL-C平均降幅最高；單次給藥組和兩次給藥組患者不良事件發(fā)生率相似。Inclisiran于2021年7月在中國(guó)完成首針注射，目前尚缺乏Inclisiran的CVD獲益臨床證據(jù)，正在進(jìn)行的ORION-2、3、4、8、16、18研究及VICTORION-INITIATE研究將進(jìn)一步評(píng)估Inclisiran的有效性、耐藥性、安全性，這將提供一種新的方法來降低LDL-C。

1.3.3 免疫療法降膽固醇 靶向PCSK9的疫苗由模擬蛋白N端抗原決定簇的多肽組成，可輔助刺激機(jī)體自身抗體針對(duì)PCSK9的免疫應(yīng)答，以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生PCSK9抗體的方式阻斷PCSK9與LDL受體的作用，進(jìn)而達(dá)到降低血漿膽固醇的作用，有效期長(zhǎng)達(dá)1年。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：膽固醇疫苗組小鼠TC水平下降53%，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)血管損傷減少64%，血管炎癥標(biāo)志物水平降低21%～28%，提示膽固醇疫苗可通過調(diào)節(jié)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞凋亡而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，能明顯降低小鼠TC和LDL-C，明顯縮小病變面積，促進(jìn)斑塊穩(wěn)定［19-20］。AFF012研究［21］主要評(píng)估兩種疫苗（AT04A和AT06A）的安全性、免疫原性和降低LDL-C的活性，該研究是一項(xiàng)單盲、單中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，共納入72名健康受試者，結(jié)果顯示：AT04A和AT06A均安全，具有免疫原性，但僅AT04A能有效降低LDL-C活性。因此，膽固醇疫苗用于臨床還需要更多的臨床證據(jù)支持。

2 血脂異常治療的新觀點(diǎn)

《2021 ESC心血管疾病預(yù)防指南》［4］肯定了聯(lián)合PCSK9抑制劑在CVD預(yù)防中的重要性，并推薦PCSK9抑制劑用于接受了最大耐受劑量他汀類藥物和依折麥布治療但LDL-C水平仍未達(dá)標(biāo)的患者的二級(jí)預(yù)防，但其對(duì)于LDL-C過低的患者的安全性尚缺乏更多的臨床數(shù)據(jù)。目前臨床上還存在其他問題，如新型降脂藥物對(duì)除LDL-C外的其他脂蛋白的改善效果、對(duì)于特殊人群（≥75歲老年人、女性）的降脂效果及安全性、對(duì)合并糖尿病或慢性腎功能不全患者強(qiáng)化降脂的益處均缺乏充分的臨床證據(jù)。

2.1 LDL-C目標(biāo)值過低的安全性探索 LDL-C是血液中膽固醇的主要載體，是ASCVD的危險(xiǎn)因素［22-23］。目前指南提出了更嚴(yán)格的LDL-C靶標(biāo)，以降低ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4，24］。既往JUPITER、PROVE-IT、TIMI-22、IMPROVE-IT研究結(jié)果顯示，10%～25%的行降脂藥物治療者LDL-C水平很低（＜30 mg/dl）［25-26］。但低水平LDL-C帶來更多臨床獲益的同時(shí)，是否存在臨床不良反應(yīng)（如腦出血、癌癥、抑郁、老年癡呆、糖尿病）仍存在爭(zhēng)議［27-28］。

2021年，SCHWARTZ等［29］對(duì)ODYSSEY OUTCOMES研究結(jié)果進(jìn)行了傾向評(píng)分匹配分析，對(duì)18 924例接受強(qiáng)化或最大耐受劑量他汀類藥物治療的ACS患者進(jìn)行PCSK9抑制劑（阿利魯單抗）和安慰劑治療，將服用阿利魯單抗的患者按治療后4個(gè)月LDL-C水平分為＜25 mg/dl組（n=3 357）、25～50 mg/dl組（n=3 692）和＞50 mg/dl組（n=2 197），結(jié)果顯示：＜25 mg/dl組與25～50 mg/dl組相比未進(jìn)一步降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；但與＞50 mg/dl組相比，＜25 mg/dl組MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。最新數(shù)據(jù)表明，LDL-C水平非常低的患者總體安全［30-31］，故將LDL-C降至非常低的水平可能帶來獲益［32］?！?021 ESC心血管疾病預(yù)防指南》［4］推薦，已確診的ASCVD患者應(yīng)將LDL-C降至＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）且較基線降低＞50%，但極低的LDL-C與新發(fā)糖尿病和出血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加可能相關(guān)［28］。因此，關(guān)注LDL-C達(dá)標(biāo)的同時(shí)，應(yīng)更多地關(guān)注LDL-C目標(biāo)值過低的安全性。未來還需要更多研究比較非降低LDL-C的干預(yù)和積極降低LDL-C干預(yù)的凈臨床獲益，及極低LDL-C水平與當(dāng)前推薦的LDL-C目標(biāo)值的有效性和安全性。

2.2 特殊人群降脂治療新觀點(diǎn)

2.2.1 老年人降脂治療 目前，老年患者降低LDL-C的臨床獲益仍存在爭(zhēng)議。早期前瞻性研究表明，在＞70歲人群中，LDL-C和TC升高似乎與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)［32-35］。KRUMHOLZ等［36］研究發(fā)現(xiàn)，在＞70歲人群中，TC升高不是冠心病死亡、發(fā)病和全因死亡的重要危險(xiǎn)因素。因此，指南一般不建議＞75歲人群使用他汀類藥物降低LDL-C［37］。相反，近期在哥本哈根普通人群中進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果得到了不同的觀點(diǎn)，該研究顯示，70～100歲的LDL-C升高人群罹患心肌梗死和ASCVD的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較大程度地增加［38］；同時(shí)，GENCER等［39］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示：在≥75歲患者中，降脂治療在減少心血管事件方面的效果與＜75歲患者相似。2021年，SU等［40］采用前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了中國(guó)＞70歲人群LDL-C升高是否與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，結(jié)果表明，LDL-C升高與中國(guó)＞70歲人群CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，這對(duì)老年人CVD的初級(jí)預(yù)防策略和指南制定具有重要意義。

2.2.2 女性患者降脂治療 高脂血癥是女性發(fā)生ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。FULCHER等［41］進(jìn)行的大樣本量薈萃分析結(jié)果顯示：在具有同等CVD風(fēng)險(xiǎn)的女性和男性患者中，在預(yù)防MACE方面他汀類藥物治療效果相似［42］。此外，IMPROVE-IT研究［42］、ODYSSEY OUTCOMES研究［26］結(jié)果顯示，在高強(qiáng)度他汀類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合非他汀類藥物（依折麥布和PCSK9抑制劑），女性和男性的心血管獲益和降LDL-C效果相當(dāng)，且安全性相似，不存在性別差異。上述研究表明，降脂治療對(duì)男性和女性的心血管獲益相似，女性應(yīng)接受指南推薦的降脂藥物進(jìn)行ASCVD的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防。但女性群體還存在生命的特殊階段，如妊娠期、哺乳期、圍絕經(jīng)期，其均可能對(duì)降脂藥物效果產(chǎn)生影響，故女性群體應(yīng)在指南指導(dǎo)下結(jié)合個(gè)體情況選擇降脂治療方案。

2.3 Lp（a）能否成為降脂治療的新靶點(diǎn) Lp（a）是一種遺傳易感性脂蛋白，也是CVD的危險(xiǎn)因素，可預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化患者的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)。RALLIDIS等［43］研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）水平每升高10 mg/dl，患者ACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍。同樣，在中國(guó)成年人中進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）水平＞30 mg/dl的患者中有ASCVD家族史者占23.9%［44］。此外，一項(xiàng)針對(duì)兒童的病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，具有早發(fā)性ASCVD家族史的兒童Lp（a）水平更高［45］。

近期一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，他汀類藥物組患者Lp（a）水平提高了8.5%～19.6%［46］。而PCSK9抑制劑可有效降低Lp（a）水平，且基線Lp（a）水平越高，采用PCSK9抑制劑治療后患者Lp（a）絕對(duì)降幅越大［47-48］。但PCSK9抑制劑降低Lp（a）的機(jī)制目前尚不清楚。正在進(jìn)行的HuLaUP研究（https://clinicaltrials.gov/，標(biāo)識(shí)符：NCT04247048）旨在分析人體Lp（a）和PCSK9之間的關(guān)系，以更好地了解PCSK9變異時(shí)Lp（a）的代謝情況，該研究將為L(zhǎng)p（a）和PCSK9代謝及其在機(jī)體中的相互作用提供新的思路。

眾多研究證據(jù)表明，Lp（a）升高增加了ASCVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［49］，但其機(jī)制仍不太清楚，相關(guān)治療藥物還在研發(fā)中，故臨床重視LDL-C的同時(shí)，也應(yīng)給予Lp（a）更多的關(guān)注。

3 小結(jié)與展望

縱覽血脂領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生均認(rèn)可降脂治療在ASCVD方面發(fā)揮的重要作用，使得“膽固醇致動(dòng)脈粥樣硬化”理論不斷夯實(shí)，降低LDL-C依然是減少心血管事件的“主角”，對(duì)PCSK9抑制劑、魚油制劑的進(jìn)一步研究和對(duì)新型生物靶向降脂藥物的研發(fā)及新治療靶點(diǎn)的出現(xiàn)將為血脂領(lǐng)域帶來更多希望。筆者認(rèn)為，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的個(gè)體差異，正確理解相關(guān)指南推薦意見及重大研究成果，充分評(píng)估用藥安全性的同時(shí)最大限度發(fā)揮藥物的臨床獲益。目前，雖然非他汀類降脂藥物PCSK9抑制劑、魚油制劑及生物制劑靶向調(diào)脂藥物有助于血脂指標(biāo)的全面達(dá)標(biāo)，降低CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使更多患者獲益；但過低的LDL-C、特殊人群降脂治療的安全性、魚油制劑能否帶來更多的心血管獲益、新生物制劑靶向調(diào)脂藥物的有效性及安全性仍需要更多的臨床證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：任園園進(jìn)行資料/文獻(xiàn)的收集與整理、撰寫論文；程功進(jìn)行審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；馮盼盼、張?bào)K、賈碩、李兆、蔣紅英、王依陽對(duì)文章進(jìn)行修改、指導(dǎo)。

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