血液透析患者單中心導(dǎo)管相關(guān)性感染反復(fù)發(fā)作的危險(xiǎn)因素分析

何亞京 馬平悅 應(yīng)奇素 楊麗莉 楊秀 費(fèi)曉 王鳴

維持性血液透析是腎衰竭或終末期腎病患者生命得以延長(zhǎng)的重要手段，中心靜脈導(dǎo)管置管是建立血管通路的常見(jiàn)方式之一，該方法簡(jiǎn)單易行、操作方便、創(chuàng)傷小而容易被患者接受。但維持性血液透析患者因血肌酐、尿素氮等毒素在體內(nèi)的蓄積，長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)，加之終末期腎病患者自身原因，如合并糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致自身免疫力差，營(yíng)養(yǎng)狀況差、抗生素藥物濫用、透析不充分等諸多因素影響，導(dǎo)致醫(yī)院感染率不斷上升，其中導(dǎo)管相關(guān)性感染為其中之一，不僅加重病情，延長(zhǎng)住院周期及治療時(shí)間，且給患者經(jīng)濟(jì)、生活、生理及心理造成多重打擊，嚴(yán)重時(shí)可直接導(dǎo)致死亡[1]。本研究分析導(dǎo)管相關(guān)性感染患者臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及預(yù)后的變化，探討反復(fù)發(fā)作的危險(xiǎn)因素及預(yù)后，為臨床維持性血液透析導(dǎo)管相關(guān)性感染的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013 年1 月1 日至2020 年8 月31 日期間在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科接受血透導(dǎo)管進(jìn)行血液透析且發(fā)生至少1 次導(dǎo)管相關(guān)性感染患者的臨床資料90例，其中男42 例，女48 例，開(kāi)始血液透析的平均年齡64.48 歲，首次發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性感染時(shí)的中位年齡67.5 歲，原發(fā)疾病包括糖尿病46 例，高血壓腎損害23 例，慢性腎小球腎炎11 例，其他原因10 例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要終點(diǎn)事件為導(dǎo)管相關(guān)性感染，包括導(dǎo)管腔內(nèi)定值（catheter-related colonization，CRCOL）和導(dǎo)管相關(guān)性血流感染（catheter-related bioodstream infection，CRBSI）。診斷參照美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）指南[2]。CRCOL 診斷標(biāo)準(zhǔn)：留取導(dǎo)管尖端5cm 行半定量培養(yǎng)，菌落數(shù)＞15cuf。CRBSI 診斷標(biāo)準(zhǔn)：在留置導(dǎo)管后48h 以上或拔出后48h 以內(nèi)留取血樣，并滿足以下任意1 條即可診斷：（1）導(dǎo)管尖端至少與1 份外周血樣培養(yǎng)結(jié)果相同；（2）經(jīng)導(dǎo)管留取血樣培養(yǎng)的菌落計(jì)數(shù)大于外周血培養(yǎng)的3 倍；（3）經(jīng)導(dǎo)管留取血樣時(shí)間至少比外周靜脈血培養(yǎng)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)間提前2h。

1.3 分組 根據(jù)導(dǎo)管相關(guān)性感染發(fā)生次數(shù)將患者分為單次組：僅發(fā)生過(guò)1 次導(dǎo)管相關(guān)性感染（n=41）；反復(fù)發(fā)作組：發(fā)生2 次及以上導(dǎo)管相關(guān)性感染（n=49）。

1.4 觀察指標(biāo) 收集和比較兩組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、原發(fā)病及臨床指標(biāo)。臨床指標(biāo)包括：首次透析年齡、初次發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性感染的年齡、透析月齡、留置導(dǎo)管時(shí)長(zhǎng)、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血紅蛋白、血白蛋白、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、三酰甘油、總膽固醇、血白細(xì)胞、輔助T 細(xì)胞CD4、降鈣素原（PCT）等，患者生存以死亡為終點(diǎn)事件，時(shí)間定義為進(jìn)入血液透析至患者死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表達(dá)，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（P25，P75）】表達(dá)。正態(tài)分布變量采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布變量的比較采用非參數(shù)的秩和檢驗(yàn)。將單因素分析中存在差異的變量及相關(guān)變量納入Logistic 回歸模型。預(yù)后生存分析采用Kaplan-Meier 法。Kaplan-Meier 生存分析評(píng)估單詞組、反復(fù)發(fā)作組患者的生存率，采用Log-Rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血液透析患者一般資料比較 與單次發(fā)作組比較，反復(fù)發(fā)作組患者基線血白蛋白、血紅蛋白較低；透析月齡較長(zhǎng)、留置導(dǎo)管時(shí)間較長(zhǎng)、血白細(xì)胞偏高（P 均＜0.05）。兩組患者的性別、年齡、BMI、三酰甘油、總膽固醇、輔助T 細(xì)胞CD4、PCT 等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），同時(shí)發(fā)現(xiàn)農(nóng)村患者較易發(fā)生感染（見(jiàn)表1）。導(dǎo)管相關(guān)性感染的主要致病菌分別是革蘭陽(yáng)性菌（占78.9%）、革蘭陰性菌（占20.0%）、真菌（占1.1%）。見(jiàn)表2。

表1 單次組與反復(fù)發(fā)作組血流感染患者基線臨床資料比較

表2 病原菌分布情況

2.2 導(dǎo)管相關(guān)性感染危險(xiǎn)因素分析 Logistic 單因素回歸分析結(jié)果顯示，基線血紅蛋白（OR=1.086，P＜0.01）、血白蛋白（OR=1.259，P＜0.01）、BMI（OR=1.153，P＜0.05）、血白細(xì)胞（OR=1.122，P＜0.05）、留置導(dǎo)管時(shí)長(zhǎng)（OR=0.977，P＜0.05）及居住環(huán)境（OR=3.716，P＜0.05）為血液透析患者導(dǎo)管相關(guān)性感染反復(fù)發(fā)作的危險(xiǎn)因素。Logistic 多因素回歸分析中，校正了混雜因素后，結(jié)果顯示始透年齡（OR=0.145，P＜0.05）、首次發(fā)生感染年齡（OR=6.433，P＜0.05）、血紅蛋白（OR=1.151，P＜0.05）、血白蛋白（OR=1.508，P＜0.05）、hs-CRP（OR=0975，P＜0.05）、血白細(xì)胞（OR=1.548，P＜0.05）、透析月齡（OR=0.847，P＜0.05）、留置導(dǎo)管時(shí)間長(zhǎng)（OR=0.909，P＜0.05）、吸煙（OR=0.021，P＜0.05）是血液透析患者導(dǎo)管相關(guān)性感染反復(fù)發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 導(dǎo)管相關(guān)血流感染反復(fù)發(fā)作組危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 預(yù)后分析 隨訪至患者死亡或至2020 年8 月31 日觀察結(jié)束日。采用Kaplan-Meier 生存分析評(píng)估單次組和反復(fù)發(fā)作組患者的生存率（61.0%和32.7%）。Log-Rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.141，P=0.042）。見(jiàn)圖1。

圖1 單次組與反復(fù)組患者生存率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

導(dǎo)管相關(guān)性感染是致病菌在導(dǎo)管腔內(nèi)定植或通過(guò)導(dǎo)管腔進(jìn)入血液引起的急性感染性疾病。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高、無(wú)菌操作意識(shí)的增強(qiáng)及抗生素的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)管相關(guān)性感染已經(jīng)得到極大改善，但仍然是維持性血液透析患者嚴(yán)重并發(fā)癥之一[3]，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。研究表明，維持性血液透析患者發(fā)生血流感染的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的28 倍，是導(dǎo)致維持性血液透析患者死亡的第二大原因[4-5]。其中導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的風(fēng)險(xiǎn)比非導(dǎo)管者更高[6]。本研究結(jié)果提示導(dǎo)管相關(guān)性感染反復(fù)發(fā)作患者的生存時(shí)間縮短，這與以往報(bào)道結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，導(dǎo)管相關(guān)性感染中革蘭陽(yáng)性菌所占比例較高（78.8%），這與既往報(bào)道一致[7]。留置中心靜脈導(dǎo)管的維持性血液透析患者在透析過(guò)程中血漿蛋白與血透導(dǎo)管壁長(zhǎng)期接觸，形成一層血漿蛋白膜狀類似物，稱為血漿蛋白生物膜，血漿蛋白生物膜為細(xì)菌的聚集、黏附、定植與增殖提供了營(yíng)養(yǎng)[8-10]。同時(shí)革蘭陽(yáng)性菌（如金黃色葡萄球菌普遍存在于醫(yī)務(wù)人員及患者體表）容易在皮膚表面定植、繁殖，且維持性血液透析患者往往免疫力低下，從而易在就診或在操作時(shí)從中心靜脈導(dǎo)管端口進(jìn)入導(dǎo)管路徑感染并在血漿蛋白生物膜上形成定植。提示我們應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行導(dǎo)管口處護(hù)理前要規(guī)范洗手、遵守?zé)o菌操作流程、做好操作規(guī)范宣傳以及加強(qiáng)血透操作培訓(xùn)，以降低中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性感染[11]。在臨床工作中對(duì)于反復(fù)發(fā)作的導(dǎo)管相關(guān)性感染患者，需考慮血漿蛋白生物膜形成導(dǎo)致細(xì)菌定植，若正規(guī)抗感染治療效果不佳建議拔除血透導(dǎo)管重新置管并留取導(dǎo)管尖端培養(yǎng)，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果選擇抗生素規(guī)范抗感染治療。

本研究中，始透年齡、首次發(fā)生感染透析年齡、透析月齡及BMI 是導(dǎo)管相關(guān)性感染的危險(xiǎn)因素，終末期腎病患者往往年齡偏大、透析月齡長(zhǎng)、自身免疫力低下，且往往合并多器官衰竭及多種基礎(chǔ)疾病，對(duì)病毒或細(xì)菌的抵抗力差、應(yīng)激性反應(yīng)削弱，從而導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高；終末期腎病患者往往伴有紅細(xì)胞生成素生成減少，紅細(xì)胞生成周期縮短，加上體內(nèi)蓄積毒素清除不充分對(duì)骨髓的抑制作用，極易發(fā)生腎性貧血[12]。同時(shí)合并蛋白質(zhì)攝入不足、消化道吸收障礙及疾病消耗等極易發(fā)生低蛋白血癥，導(dǎo)致免疫功能進(jìn)一步降低，加重感染發(fā)生率[13]。研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良可加重導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生，本研究發(fā)現(xiàn)低血紅蛋白、低白蛋白是導(dǎo)管相關(guān)性感染反復(fù)發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。因此，需要關(guān)注血透患者營(yíng)養(yǎng)不良狀況，預(yù)防腎性貧血，增加優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入。

導(dǎo)管留置時(shí)長(zhǎng)與導(dǎo)管相關(guān)性感染存在著明顯的相關(guān)性，長(zhǎng)期留置導(dǎo)管增加導(dǎo)管感染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)管不僅形成機(jī)體與外界的通道，為病菌入侵提供便利，而且由于導(dǎo)管口端的反復(fù)開(kāi)放，病原菌能夠通過(guò)導(dǎo)管順利入侵血液循環(huán)系統(tǒng)中，并通過(guò)血液循環(huán)播散至全身[14-15]。因此，盡可能縮短臨時(shí)血透導(dǎo)管留置時(shí)長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)于需要長(zhǎng)期進(jìn)行維持性血液透析患者，應(yīng)提前做好內(nèi)瘺，以保證血液透析的順利過(guò)渡，對(duì)于留置長(zhǎng)期導(dǎo)管的患者反復(fù)發(fā)生感染，需考慮予以拔除導(dǎo)管重新置管或選擇內(nèi)瘺。

hs-CRP、白細(xì)胞能激活補(bǔ)體、促進(jìn)細(xì)胞吞噬、參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)調(diào)控，對(duì)炎癥反應(yīng)敏感，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)其水平會(huì)迅速升高，hs-CRP、白細(xì)胞水平升高可預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期預(yù)后不良（導(dǎo)管相關(guān)性感染的復(fù)發(fā)或死亡）。研究證實(shí)，hs-CRP、白細(xì)胞能預(yù)測(cè)導(dǎo)管相關(guān)性感染患者的臨床預(yù)后及病死率[16]。本研究結(jié)果顯示，反復(fù)發(fā)作組hs-CRP、白細(xì)胞水平高于單次組，Logistic 多因素回歸分析結(jié)果顯示高h(yuǎn)s-CRP、白細(xì)胞水平是導(dǎo)管相關(guān)性感染反復(fù)發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血hs-CRP、白細(xì)胞水平，如hs-CRP、白細(xì)胞較基線水平明顯升高而不能用其他感染解釋時(shí)需警惕導(dǎo)管相關(guān)性感染發(fā)生可能。此外患者吸煙狀況及居住環(huán)境對(duì)導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生也有一定的影響。