紅景天改善糖尿病周圍神經(jīng)病變研究進(jìn)展

陳心怡 李能娟

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的常見并發(fā)癥之一，在糖尿病患者中患病率接近50%[1]，主要癥狀為雙側(cè)肢體對(duì)稱性疼痛與感覺異常，感覺障礙使糖尿病足發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，成為糖尿病患者喪失勞動(dòng)力的重要原因之一。DPN 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，常認(rèn)為與血糖、血脂代謝紊亂以及胰島素信號(hào)通路異常導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡及修復(fù)異常有關(guān)。DPN 的治療以控制和預(yù)防病程進(jìn)展為主，目前仍缺少可顯著改善癥狀的治療手段。本文將綜述紅景天用于DPN 治療的可行性及現(xiàn)狀。

1 DPN 發(fā)病機(jī)制

DPN 的病理改變主要表現(xiàn)為脫髓鞘和軸索變性。雪旺細(xì)胞（schwann cell，Sc，又名施萬(wàn)細(xì)胞）是一種重要的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，能分泌多種生長(zhǎng)因子，在營(yíng)養(yǎng)修復(fù)神經(jīng)纖維和維持神經(jīng)纖維形態(tài)和功能上有重要作用[2]。張?jiān)圃频萚3]研究發(fā)現(xiàn)，在高糖條件下，離體的Sc 單培養(yǎng)Casepase-3 mRNA 的表達(dá)是正常糖含量下培養(yǎng)的6.48 倍，更易啟動(dòng)凋亡程序。Viader等[4]研究認(rèn)為，高糖情況下，乙酰輔酶A 分子易被轉(zhuǎn)化為?；鈮A積累于Sc，Sc 線粒體功能障礙導(dǎo)致?；鈮A大量釋放，最終誘導(dǎo)軸突變性。此外，高血糖導(dǎo)致Na+-K+泵功能障礙，使軸突外Na+堆積和跨膜運(yùn)輸下降，也對(duì)軸突的結(jié)構(gòu)和功能造成影響。

DPN 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但眾多研究顯示與血糖、血脂等代謝紊亂導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能破壞有關(guān)。其主要機(jī)制包括：

1.1 多元醇通路異常激活 在高糖環(huán)境下，葡萄糖代謝的多元醇通路被異常激活，葡萄糖經(jīng)過醛糖還原酶與山梨醇脫氫酶的催化先后生成山梨醇與果糖，大量山梨醇與果糖在神經(jīng)細(xì)胞中堆積可形成高滲透壓，使神經(jīng)細(xì)胞水腫變性，最終壞死[5]。目前臨床中常用的藥物依帕司他就是通過抑制醛糖還原酶活性減少山梨醇與果糖生成，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，延緩病情進(jìn)展。

1.2 糖基化終末產(chǎn)物堆積 高糖環(huán)境下，果糖、葡萄糖等還原糖與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)之間發(fā)生非酶促反應(yīng)，生成不可逆分子結(jié)合物晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation endoproducts，AGEs），AGEs 與神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合后啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，修飾髓鞘蛋白與細(xì)胞骨架蛋白，使神經(jīng)結(jié)構(gòu)受損，同時(shí)引起微管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的改變，影響神經(jīng)的再生和修復(fù)[6]。

1.3 氧化應(yīng)激產(chǎn)物直接損傷 氧化應(yīng)激反應(yīng)是DPN 各種發(fā)病機(jī)制假說的共有因素[7]，是周圍神經(jīng)病變的病理基礎(chǔ)。在正常人體內(nèi)存在多種自由基，如O2－、·OH、H2O2為主的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和NO、NO2、ONOO－為主的活性氮自由基（reactive nitrogenspecies，RNS）。當(dāng)機(jī)體處于高血糖狀態(tài)時(shí)，糖代謝旁路被過度激活，ROS 和RNS 過量生成，線粒體內(nèi)自由基的生成超過了其代謝能力，從而引起神經(jīng)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)[8]。過多的ROS、RNS，以及血脂紊亂生成的氧化和糖基化LDL、FFA、氧化型膽固醇等均可造成氧化應(yīng)激損傷，使周圍神經(jīng)系統(tǒng)軸突丟失與微管系統(tǒng)的破壞，最終造成有髓神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)與功能的損害。

1.4 循環(huán)受阻引起神經(jīng)低灌注 糖尿病患者的微循環(huán)障礙與血管病變間接導(dǎo)致神經(jīng)損害。組織形態(tài)學(xué)研究顯示，糖尿病患者周圍神經(jīng)滋養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生，管壁基底膜增厚，管腔狹窄甚至閉塞，造成神經(jīng)低灌注和神經(jīng)內(nèi)膜缺氧，加快了神經(jīng)變性壞死的進(jìn)程[9]。

2 紅景天治療DPN 機(jī)制研究

紅景天為多年生草本植物，多以根莖入藥，味多微苦咸、澀，部分有濃郁特異香氣，自古以來便以湯劑形式被用于消除疲勞、增強(qiáng)體力、緩解高原反應(yīng)等。藥理研究顯示，紅景天及其植物提取物具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗抑郁、抗腫瘤、降血壓和神經(jīng)保護(hù)等作用。也有越來越多研究表明紅景天在糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥防治方面具有廣闊前景。

2.1 抗氧化應(yīng)激 紅景天提取物中的異槲皮苷（黃酮及其苷類）有較強(qiáng)的抗氧化作用，紅景天苷和酪醇（酪醇及其苷類）有突出的清除羥自由基的能力[10]。洪凌等[11]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天總黃酮對(duì)ROS 造成的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞損傷具有顯著的保護(hù)作用，并且在高濃度的情況下其神經(jīng)元保護(hù)作用顯著高于膠質(zhì)細(xì)胞。龔曉武[12]等研究發(fā)現(xiàn)，紅景天黃酮對(duì)體外ROS與RNS 的清除能力隨著其濃度的升高而升高，紅景天黃酮質(zhì)量濃度達(dá)到0.2mg/mL 時(shí)，對(duì)ROS 或RNS的清除率均可達(dá)50%以上。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，紅景天苷具有抗糖尿病誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激保護(hù)作用，可降低糖尿病小鼠空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、丙二醛和超氧化物歧化酶水平，同時(shí)可提高糖尿病小鼠血清胰島素水平、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶水平[13]。

1 型和2 型糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物，如甲基乙二醛、羥基、8-羥基-2-脫氧鳥苷的水平明顯升高[14]。其中，甲基乙二醛（methylglyoxal，MG）是一種由糖酵解中間體生成的高活性二羰基化合物，MG 可通過激活電壓門控鈉離子通道引起糖尿病神經(jīng)病理性疼痛（diabetic neuropathic pain，DNP），高水平MG也被認(rèn)為是2 型糖尿病患者DPN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[15]。而Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天的乙醇提取物可抑制甲基乙二醛（MG）誘導(dǎo)的小鼠N2a 神經(jīng)細(xì)胞凋亡，表明紅景天對(duì)于高糖作用下MG 的神經(jīng)毒性具有一定的抑制作用。

2.2 促進(jìn)Sc 修復(fù)與再生 吳波水等[17]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天提取物烯苷能夠顯著改善高糖條件下離體Sc增殖能力的抑制性變化。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與不做特殊處理的對(duì)照組相比，0.2mM 紅景天苷培養(yǎng)的Sc 增殖和生長(zhǎng)能力顯著增強(qiáng)，Sc 標(biāo)志物S100 蛋白質(zhì)表達(dá)水平提高，與免疫組織化學(xué)染色一致。此外，紅景天苷處理組BDNF、GDNF 和CNTF 等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)明顯上調(diào)，表明紅景天苷可能通過促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)來促進(jìn)Sc 的增殖與生長(zhǎng)[18]。Sheng等[19]研究表明，在坐骨神經(jīng)擠壓傷大鼠中腹腔注射5 或10mg/kg 紅景天苷4 周，可以促進(jìn)周圍軸突的再生和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。Li等[20]將紅景天苷與RSC96 Sc 一起施用于自體上皮導(dǎo)管中，評(píng)估大鼠坐骨神經(jīng)的再生和功能恢復(fù)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Sc 和紅景天苷聯(lián)合應(yīng)用后大鼠后肢運(yùn)動(dòng)功能明顯恢復(fù)，同側(cè)背根神經(jīng)節(jié)和脊髓腹角中也觀察到少量熒光素標(biāo)記的神經(jīng)元，表明紅景天苷有助于坐骨神經(jīng)缺損后的再生以及功能恢復(fù)。

2.3 輔助降血糖與改善循環(huán) 糖尿病患者高血糖、高血脂和慢性炎癥反應(yīng)可引發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，最終促進(jìn)糖尿病血管疾病的發(fā)展，引起循環(huán)障礙，間接導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞缺氧與代謝障礙，而已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)紅景天提取物具有降血糖與改善血管功能的作用。Zheng等[21]研究報(bào)道，紅景天苷增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的Akt 通路激活，并且使肌肉組織GLUT-4 的表達(dá)水平增加，劑量依賴性地刺激小鼠肌細(xì)胞的葡萄糖攝取。水豪杰[22]研究表明，紅景天多糖具有降低血糖，提高胰島素、肌糖原含量，降低TNF-α 的作用，有助于改善糖尿病患者體內(nèi)的高糖環(huán)境。Zheng等[23]研究結(jié)果指出，血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感，而紅景天苷可通過激活A(yù)MPK、下調(diào)mTOR 通路，在氧化應(yīng)激情況下以劑量依賴性的方式增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的自噬和減少凋亡。此外，Ma等[24]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天提取物通過恢復(fù)血管平滑肌細(xì)胞BKCa-β1 亞基的功能改善糖尿病大鼠血管舒張，這也可能是紅景天治療DPN 的潛在機(jī)制之一。

3 紅景天治療DPN 的實(shí)驗(yàn)室與臨床研究

目前紅景天制劑種類眾多，但是常用于日常保健、消除疲勞、改善免疫力、預(yù)防心肌缺血再灌注損傷，紅景天治療DPN 仍處于研究階段。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，有研究發(fā)現(xiàn)全身（1～100mg/kg）和局部（右后足背，0.1～10mg）注射紅景天乙醇提取物劑量依賴性地降低了糖尿病大鼠對(duì)福爾馬林引起的痛覺過敏[25]，這一結(jié)果與加巴噴丁的鎮(zhèn)痛作用相似，這表明紅景天提取物有可能作為一種治療DPN 患者痛覺過敏的潛在藥物。

臨床研究方面，紅景天單獨(dú)用于治療DPN 的資料目前仍較缺乏，但已有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明紅景天聯(lián)合其他藥物治療DPN 時(shí)具有顯著優(yōu)勢(shì)。韓景輝和李明輝[26]在大株紅景天聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在血糖控制良好的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥可以有效改善DPN 積分、神經(jīng)傳導(dǎo)速度及震動(dòng)感覺閾值。孫亞茹等[27]采用大株紅景天聯(lián)合α-硫辛酸對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變進(jìn)行療效觀察，研究發(fā)現(xiàn)大株紅景天聯(lián)合α-硫辛酸與單獨(dú)使用α-硫辛酸相比，患者疼痛頻率、灼熱感、感覺異常、麻木等癥狀得到更顯著改善。

另外，闕翼等[28]對(duì)大株紅景天注射液的用藥安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入研究63 篇，包含5872 例患者。其中試驗(yàn)組共23 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，占納入總?cè)巳旱?.39%。出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)分別是頭痛（6例）、心悸（4 例）、頭暈（4 例），無嚴(yán)重的不良事件發(fā)生，表明紅景天注射液的藥物安全性較高。

4 展望

DPN 的發(fā)生常與體內(nèi)ROS 和RNS 代謝異常、過度蓄積有關(guān)，高糖環(huán)境下Sc 增殖受抑制、代謝功能異常，促進(jìn)了DPN 的發(fā)生發(fā)展。而紅景天可以有效抑制糖尿病患者在高糖環(huán)境下神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞不受自由基損傷，還可以加強(qiáng)Sc的增殖能力，促進(jìn)DPN 患者神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和再生。此外，紅景天還具有輔助降血糖、改善DPN 患者臨床癥狀的功效。這一系列研究顯示出傳統(tǒng)藏藥紅景天的潛在藥效和價(jià)值，也為DPN 患者改善預(yù)后和提高生活質(zhì)量提供了新的可能。但是紅景天提取物成分復(fù)雜，目前尚未有學(xué)者研究紅景天各提取物在糖代謝旁路激活、糖基化產(chǎn)物生成以及炎癥信號(hào)通路激活中的作用，因此在治療機(jī)制方面有待深入探索。另外，當(dāng)前紅景天治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究?jī)H停留在小范圍試驗(yàn)階段。因此，對(duì)于紅景天制劑治療DPN 的可行性、有效性、安全性仍需更多的實(shí)驗(yàn)室研究與臨床試驗(yàn)來證明。