艾迪注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效及對患者免疫功能的影響

申文明 那興邦

肺癌中約85%為非小細(xì)胞肺癌[1]（non-small cell lung cancer，NSCLC）。藥物治療主要以含鉑類藥物為主的基礎(chǔ)化療，針對明確致癌驅(qū)動基因靶向治療，如EGFR-絡(luò)氨酸激酶抑制劑，間變性淋巴瘤激酶（ALK）、受體酪氨酸激酶（ROS1）等重排基因為靶點(diǎn)的藥物，以及免疫治療。治療目標(biāo)以縮小腫瘤體積，延緩病情進(jìn)展，提高生活質(zhì)量等為主[2]。艾迪注射液由傳統(tǒng)中藥斑蝥、人參、黃芪、刺五加等經(jīng)過現(xiàn)代工藝提取、加工制備而成，具有清熱解毒，消瘀散結(jié)功效[3]。其能抑制腫瘤新生血管形成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖等。對肝癌、肺癌、直腸癌等惡性腫瘤有很好臨床療效，能明顯延長患者的生存期，改善患者免疫功能[4]。本研究基于肺癌化療方案聯(lián)合艾迪注射液治療對患者炎癥指標(biāo)、血清因子水平，以及免疫功能指標(biāo)進(jìn)行比較，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院2015 年4 月至2019 年10 月收治的120 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，男68 例，女52 例，年齡51～75（54.2±6.3）歲。采用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組60 例。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（倫理批件號：NBYZ-2020-018），患者在知情、自愿的前提下同意參加本次臨床觀察研究，并簽訂知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）功能狀態(tài)評分（performance status，PS）[6]0～2 分，預(yù)計生存期＞3 個月，至少1 個病灶直徑≥1cm，無重要器官功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)基本正常；（3）患者無化療的禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并感染類疾病、大咳血、胸腹水的患者且未得到控制者；（2）合并有其他惡性腫瘤、肺癌腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移患者；（3）合并嚴(yán)重的心、腦血管疾病，伴有肝腎功能不全的患者；（4）孕婦或哺乳期婦女；（5）伴有精神類疾病和智力障礙的患者。

1.3 治療方法 兩組患者在治療前均給與保肝、保護(hù)胃黏膜、止嘔、止吐、升白細(xì)胞、營養(yǎng)支持等對癥治療。對照組給與常規(guī)的化療方案，多西他賽（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，批號20160218）60mg/m2+0.9%生理鹽水250mL，靜脈滴注，每周期第1 天靜滴；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010743，批號20180325）25mg/m2+0.9%生理鹽水250mL，靜脈滴注，d1～d5。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，給予艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，批號20180117）50mL，加入0.9%生理鹽水500mL 中，1 次/d，靜脈滴注。兩組患者均治療21d 為1 個療程?；颊咴诮邮苤委熯^程中每周對其血常規(guī)進(jìn)行監(jiān)測，每個周期結(jié)束前后對患者肝腎功能進(jìn)行復(fù)查，CT 和MRI 評價臨床療效。治療中根據(jù)兩組患者治療情況給予增減用藥。

1.4 觀察指標(biāo)（1）免疫指標(biāo)：對兩組患者治療前后T 細(xì)胞亞群進(jìn)行檢查，以評價免疫功能狀況。分別在治療前后抽取外周靜脈血，用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞率，以及CD4+/CD8+比例進(jìn)行分析。（2）血液指標(biāo)檢測：患者在治療前后采空腹靜脈血5mL，采用冷凍離心機(jī)3000rpm，離心10min。根據(jù)試劑盒（南京生物工程研究所）上操作，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）分別檢測基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）、組織蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，采用透射免疫比濁法測定C-反應(yīng)蛋白（CRP）含量。（3）生活質(zhì)量評分：分別對兩組患者從個體生理、心理、社會功能三方面狀態(tài)進(jìn)行評估[7]。（4）不良反應(yīng)：參照WHO公布抗癌藥物不良反應(yīng)分度為評價標(biāo)準(zhǔn)和分級，評價等級分為0～Ⅳ級，級別越高表明不良反應(yīng)越嚴(yán)重[8]。觀察兩組患者在治療過程中出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎功能損傷、貧血、惡心嘔吐等不良反應(yīng)事件，并對出現(xiàn)的不良反應(yīng)隨時進(jìn)行監(jiān)測、記錄。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[9]完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，維持時間大于4 周，且未出現(xiàn)新病灶；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小50%以上，至少維持4 周，未出現(xiàn)新病灶。疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小小于50%或增大未超過25%；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。總有效率（RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者一般資料比較 對照組男35 例，女25 例，年齡（55.8±8.5）歲；病理類型：鱗癌41 例，腺癌13 例，鱗腺癌6 例；TNM 分期[5]：ⅢA 期16 例，ⅢB 期30 例，Ⅳ期14 例。觀察組男33例，女27 例，年齡（51.5±4.6）歲；病理類型：其中鱗癌38 例，腺癌15 例，鱗腺癌7 例；TNM 分期：ⅢA 期14例，ⅢB 期32 例，Ⅳ期14 例。兩組患者年齡、性別、病理類型及臨床分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者近期療效比較 對照 組PR 26 例，SD 25 例，PD 9 例，總有效率43.33%（26/60）；觀察組CR 1 例，PR 36 例，SD 16例，PD 7 例，總有效率61.67%（37/60）。兩組近期療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.651，P=0.038）。

2.3 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能指標(biāo)比較兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞率，以及CD4+/CD8+比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組治療后比較，觀察組CD3+和CD4+水平無明顯差異（P＞0.05）；CD8+水平明顯降低（P＜0.05）；CD4+/CD8+比例明顯升高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后T 細(xì)胞亞群比較（%，）

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后T 細(xì)胞亞群比較（%，）

注：對照組給予多西他賽+順鉑；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用艾迪注射液

2.4 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量評分比較兩組患者在治療前生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者生活質(zhì)量均有所提高。與對照組比較，觀察組生活質(zhì)量評分明顯提高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量評分比較（分，）

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量評分比較（分，）

注：對照組給予多西他賽+順鉑；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用艾迪注射液

2.5 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF、MMP-9、TIMP-1 水平比較 兩組患者治療前血清VEGF、MMP-9、TIMP-1 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組上述指標(biāo)均明顯低于治療前（P 均＜0.05）。與對照組治療后比較，觀察組VEGF、MMP-9、TIMP-1 水平明顯降低（P 均＜0.05）。見表3。

表3 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF、MMP-9、TIMP-1 水平比較（pg/mL，）

表3 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF、MMP-9、TIMP-1 水平比較（pg/mL，）

注：對照組給予多西他賽+順鉑；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用艾迪注射液；VEGF 為血管內(nèi)皮生長因子；MMP-9 為基質(zhì)金屬蛋白酶；TIMP-1 為組織蛋白酶抑制劑-1；與本組治療前比較，aP＜0.05

2.6 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清TNF-α 和CRP 水平比較 兩組患者治療前血清TNF-α 和CRP 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組上述指標(biāo)均明顯低于治療前（P 均＜0.05）。與對照組治療后比較，觀察組TNF-α 和CRP 水平明顯降低（P 均＜0.05）。見表4。

表4 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者TNF-α 和CRP比較（pg/mL，）

表4 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者TNF-α 和CRP比較（pg/mL，）

注：對照組給予多西他賽+順鉑；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用艾迪注射液；TNF-α 為腫瘤壞死因子-α；CRP 為C-反應(yīng)蛋白；與本組治療前比較，aP＜0.05

2.7 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)比較 兩組患者在治療過程中常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，貧血，肝腎功能損傷及消化道反應(yīng)，消化道反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉及食欲減退等，無治療相關(guān)性死亡。貧血、惡心嘔吐、腹瀉及消化道反應(yīng)均為輕度。與對照組比較，觀察組的骨髓抑制、貧血、肝腎功能損傷、惡心嘔吐、乏力發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。兩組脫發(fā)、腹瀉發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

NSCLC 治療重在早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，其預(yù)后與腫瘤分期和患者治療效果密切相關(guān)。艾迪注射液是天然藥用植物提取組方而成，斑蝥性辛、熱，具有破血逐瘀、攻毒蝕瘡的功效，其含有斑蝥素能阻滯腫瘤細(xì)胞有絲分裂，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，預(yù)防多藥耐藥[10]。人參性平、味甘，能恢復(fù)心臟功能，改善身體衰弱，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[11]。黃芪味甘，性微溫，具有補(bǔ)氣固表、生津、利水消腫的功效，是抗腫瘤藥物中常見輔助藥。研究發(fā)現(xiàn)，其能抑制P21 蛋白和細(xì)胞周期蛋白表達(dá)，抗氧化應(yīng)激，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[12]。刺五加味辛，性溫，具有祛濕止痛、強(qiáng)筋骨、補(bǔ)腎安神等功效。研究發(fā)現(xiàn)，其能通過調(diào)節(jié)Bax 和P53 蛋白表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[13]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥近期療效觀察組總有效率為51.67%，明顯高于對照組的43.33%，提示聯(lián)合用藥能明顯提高NSCLC 患者近期療效。

表5 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）

VEGF 為一種高度特異性的促血管內(nèi)皮因子，VEGF 的過度表達(dá)與惡性腫瘤病程，轉(zhuǎn)移情況，腫瘤分期等有關(guān)[14]。MMP-9 可以通過釋放VEGF 以參與血管生成，可重塑細(xì)胞外基質(zhì)動態(tài)平衡[15]。TIMP-1 能抑制類蛋白酶，又不使蛋白酶變性，其水平與肺癌的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系[16]。本研究顯示，與對照組比較，治療后觀察組VEGF、MMP-9、TIMP-1 水平明顯降低。提示聯(lián)合用藥能明顯預(yù)防腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有效抑制腫瘤侵襲。T 細(xì)胞亞群和NK 細(xì)胞在體液免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，是衡量機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)。本研究顯示，與對照組比較，觀察組CD8+水平明顯、CD4+/CD8+比例明顯升高。提示中藥對外周血淋巴T 細(xì)胞亞群水平有顯著影響，能夠促進(jìn)機(jī)體免疫能力的恢復(fù)。本研究顯示，治療后觀察組在骨髓抑制、貧血、肝腎功能損傷、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率方面明顯低于對照組，提示化療藥物聯(lián)合艾迪注射液能降低化療藥物所帶來的毒副作用，并且安全性高。

綜上可知，艾迪注射液聯(lián)合化療對晚期NSCLC近期療效確切，協(xié)調(diào)增強(qiáng)化療藥物療效，能改善患者生存質(zhì)量，提高機(jī)體免疫功能，降低化療藥物不良反應(yīng)，患者耐受性好。