長期服用丙戊酸鈉引起抗利尿激素不適當分泌綜合征一例并文獻復習

陳雪雁 梁芳 許雯 楊旭斌

【摘要】目的 探討服用丙戊酸鈉（VPA）引起抗利尿激素不適當分泌綜合征（SIADH）的發(fā)病機制、診治方法，提高臨床醫(yī)師的認識水平。方法 總結1例長期服用VPA引起SIADH患者的臨床資料，并以“丙戊酸鈉”和“抗利尿激素不適當分泌綜合征”（包括中英文）為關鍵詞對PubMed和CNKI數據庫收錄的文獻進行檢索分析。結果 該例患者為62歲男性，以全身乏力、下肢水腫、低鈉血癥為主要表現，既往因繼發(fā)性癲癇長期服用VPA。排除可能引起低鈉血癥的其他病因后被確診為VPA所致SIADH，遂停用VPA并加用托伐普坦卡，其后患者血鈉水平逐漸恢復正常。隨訪結果顯示患者癥狀好轉，多次復查血鈉水平正常。檢索數據庫后共收集到 5 篇相關病例報道的8例患者資料，其中6例為中老年患者，在逐步停用VPA后癥狀均好轉。結論 臨床上因服用VPA引起SIADH的病例較少見，容易漏診或誤診，該文提示對出現頑固性低鈉血癥且診斷考慮為SIADH的患者，需要關注是否為服用VPA所致，以便及時調整治療方案以改善患者的癥狀及預后。

【關鍵詞】丙戊酸鈉;抗利尿激素不適當分泌綜合征;低鈉血癥

【Abstract】Objective To explore the pathogenesis， diagnosis and treatment of syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone （SIADH） caused by sodium valproate （VPA）， aiming to improve the awareness of clinicians. Methods Clinical data of a patient with SIADH caused by long-term use of VPA were collected. Literature review was conducted by using the keywords of “VPA” and “SIADH” in both Chinese and English from PubMed and CNKI databases. Results The 62-year-old male patient presented with malaise， lower extremity edema， and hyponatremia as the main manifestations. He was administered with VPA for a long-time due to the secondary epilepsy. The diagnosis of SIADH caused by VPA was confirmed after excluding other possible causes of hyponatremia. After stopping VPA and adding tolvaptanka， serum sodium gradually returned to normal range. During follow-up， the patients symptoms were improved， and the serum sodium was normal. Through literature reviews， a total of 5 related case reports consisting of 8 patients were retrieved and 6 of them were middle-aged and elderly patients. Symptoms of all patients were improved after gradually discontinuing use of VPA. Conclusions The cases of SIADH caused by use of VPA have been rarely reported in clinical practice， which are likely to be missed diagnosis or misdiagnosed. This case prompts that when SIADH is considered in the diagnosis of refractory hyponatremia， attention should be paid to the possibility that SIADH may be caused by use of VPA. Hence， the treatment plan should be timely adjusted to mitigate symptoms and enhance prognosis of patients.

【Key words】 Sodium valproate; Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion; Hyponatremia

抗利尿激素不適當分泌綜合征（SIADH）是由多種原因導致體內抗利尿激素（ADH）/精氨酸加壓素（AVP）分泌異常或ADH作用增強所引起的以低鈉血癥為主要特點的一組臨床綜合征。SIADH是引起低鈉血癥的常見病因之一，主要表現為稀釋性低鈉血癥并伴有尿鈉及尿滲透濃度的升高[1]。SIADH起病往往較為隱匿，其病因較多且較為復雜。目前，在國內外報道的病例中惡性腫瘤、中樞神經系統(tǒng)病變、肺部感染、藥物（如三環(huán)類抗抑郁藥、卡馬西平、去氨加壓素、長春新堿等）及特發(fā)性等是SIADH較為常見的病因。丙戊酸鈉（VPA）是抗癲癇的常用藥物，其致 SIADH的相關病例的國內外報道甚少，故易被漏診或誤診。本文報道1例長期服用VPA致SIADH的患者，回顧該患者的診治過程并復習既往相關文獻，以此提高臨床醫(yī)師對服用VPA致SIADH的認識水平。

對象與方法

一、1例長期服用VPA引起SIADH患者臨床資料的收集

本院于2018年9月收治1例長期服用VPA引發(fā)SIADH的患者，收集并分析其病史、實驗室檢查、影像學檢查、診治方法等資料。

二、文獻檢索

以“丙戊酸鈉”和“抗利尿激素不適當分泌綜合征”（包括中英文）為關鍵詞對PubMed和CNKI數據庫中截至2022年2月收錄的論文進行檢索，收集并分析服用VPA引起SIADH患者的資料。

結果

一、1例長期服用VPA引起SIADH患者的病歷資料

1.主訴及病史

患者男，62歲，因全身乏力2年、加重伴下肢水腫半年于2018年9月5日入本院。2016年患者無明顯誘因出現乏力，伴記憶力減退、畏寒及便秘。自2018年起，患者感乏力加重，伴惡心，雙下肢間斷水腫，未予重視。2018年8月24日因發(fā)熱半日被送入當地醫(yī)院，查血鈉為123 mmol/L，

考慮上呼吸道感染，予退熱、補液、補鈉等治療后，患者體溫恢復正常，但住院期間及出院后多次復查血鈉水平波動于126～132 mmol/L，故轉入本院繼續(xù)診治。既往病史：自訴1996年患鼻咽癌并接受鼻咽癌放射治療;2015年因聲帶腫物行聲帶部分切除術，其后復查未見腫物復發(fā)征象;2016年4月因突發(fā)意識障礙、牙關緊閉、四肢抽搐至本院就診，被診斷為放射性腦病、繼發(fā)性癲癇，予口服VPA 0.5 g、2次/日治療，癲癇癥狀控制理想。2018年7月6日于當地醫(yī)院檢查，結果提示原發(fā)性甲狀腺功能減退（具體不詳），予口服左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂） 50 μg/d。否認有高血壓、糖尿病病史。家族史無特殊。

2.體格檢查、實驗室及影像學檢查

體格檢查：體溫36.7℃，脈搏79次/分，呼吸18次/分，血壓104/76 mm Hg （1 mm Hg = 0.133 kPa），體質量55 kg，神志清晰，表情淡漠。雙肺呼吸音稍減弱，未聞及明顯干濕啰音;心率79次/分，心律整齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音;腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，腸鳴音正常;雙下肢輕度凹陷性水腫，四肢肌力正常。

實驗室檢查：血鈉125 mmol/L（本院正常參考值137～147 mmol/L），氯90 mmol/L（99～110 mmol/L），鉀4.4 mmol/L（3.5～5.3 mmol/L），鈣2.16 mmol/L（2.03～2.65 mmo/L）。肝功能：ALT 11 U/L（3～35 U/L），AST 15 U/L（15～40 U/L），總蛋白67 g/L（61～82 g/L），白蛋白36 g/L（36～51 g/L）。腎功能：肌酐94.0 μmol/L（31.8～116.0 μmol/L）。甲狀腺功能：FT3 4.62 pmol/L（2.43～6.01 pmol/L），FT4 15.43 pmol/L（9.01～19.05 pmol/L），TSH 0.06 μIU/L（0.35～4.94 μIU/L）。腫瘤相關抗原篩查：CA 125 11 U/mL（0～35 U/mL），CA 153 5.3 U/L（0～35 U/L），CA 199 3.3 U/L（0～35 U/L），癌胚抗原0.87 μg/L（0～5.0 μg/L），甲胎蛋白1.83 ng/mL（0～8.10 ng/mL）。B型鈉尿肽前體（PRO-BNP） 130 pg/ml（0～125 pg/ml）。尿滲透壓483 mosm/kg（600～1000 mosm/kg），血滲透壓264 mosm/kg（275～305 mosm/kg）。24 h尿量2500 mL，尿鈉225 mmol/L。性激素：睪酮13.54 nmol/L（男性50歲后8.05～24.80 nmol/L），促卵泡生成激素5.56 mIU/ml（0.95～11.95 mIU/ml），垂體催乳素377.60 mIU/L（72.66～407.4 mIU/L），黃體生成素3.90 mIU/ml（0.57～12.07 mIU/ml），雌二醇90.0 pmol/L（40.4～ 161.5 pmol/L）。皮質醇節(jié)律（上午8時、下午4時、凌晨0時）分別為209.15、135.40、52.72 mU/L，ACTH（上午8時、下午4時、凌晨0時）分別為12.1、13.3、9.7 pmol/L，提示血皮質醇及ACTH節(jié)律正常。

影像學檢查：甲狀腺及頸部淋巴結彩色多普勒超聲檢查（彩超）：甲狀腺縮小，甲狀腺右側葉結節(jié)（考慮良性病變可能性大），雙側頸部未見明顯腫大淋巴結（圖1A）。胸部CT：雙肺多發(fā)炎癥，雙肺支氣管炎，主動脈硬化（圖1B）。垂體MRI平掃+增強：空泡蝶鞍，雙側篩竇及蝶竇炎癥（圖1C）。

3.診斷與治療

入院診斷考慮“低鈉血癥;垂體功能減退？類癌綜合征？”。入院后給予靜脈及口服補充10%氯化鈉9 g，第2日復查血鈉132 mmol/L，2 d后復查血鈉124 mmol/L，并出現惡心、嘔吐癥狀。結合上述實驗室、影像學等檢查初步排除致血鈉降低的如甲狀腺功能減退、垂體功能減退等常見原因。依據患者持續(xù)性低血鈉、尿鈉明顯升高、尿滲透壓大于血滲透壓的情況，考慮SIADH可能性大?；颊邿o其余引起SIADH的常見病疾依據，如惡性腫瘤、中樞神經系統(tǒng)病變、肺部感染等，故考慮與服用VPA有關，立即限制其水攝入量（每日500 mL以內），并逐步減量VPA，于1周內停用，聯合左乙拉西坦口服控制癲癇，同時予托伐普坦片7.5 mg，1次/日口服，2 d后復查血鈉130 mmol/L?；颊邿o惡心、嘔吐及雙下肢水腫，予帶藥出院。

4.隨 訪

出院后囑患者繼續(xù)限制水攝入量，同時停用托伐普坦片，1周后到當地醫(yī)院復查電解質：血鈉134 mmol/L，鉀4.07 mmol/L，氯100.7 mmol/L;停服托伐普坦片2周后復查電解質：血鈉136 mmol/L，鉀4.57 mmol/L，氯95 mmol/L。隨訪至撰稿日，患者血鈉持續(xù)正常，患者胃納佳，乏力癥狀好轉，無惡心、嘔吐及下肢水腫等癥狀，癲癇未再發(fā)作。

二、文獻檢索結果

檢索國內外相關病例，共收集5篇服用VPA引發(fā)SIADH的病例報道（表1）[2-6] 。服用VPA引發(fā)SIADH國內外僅有零星報道，7例服用VPA引發(fā)SIADH的病例應用VPA的時間較長，從9個月至21年不等，這與本例患者使用2年的VPA時間類似，均為長期應用VPA所致。而2015年Gupta等[5]報道1例誤服7500 mg VPA的患者，其為突發(fā)嚴重低鈉血癥，經停藥等治療后好轉，提示短期內大量攝入VPA亦可能引發(fā)SIADH，需要關注。

討論

低鈉血癥是指血鈉水平低于135 mmol/L的一種病理生理狀態(tài)。本例患者入院前出現惡心、乏力，血鈉水平明顯降低，結合患者既往有鼻咽癌放射治療史，容易誤診為鼻咽癌放射治療后所致的垂體前葉功能減退引起的低鈉血癥。在完善血皮質醇、ACTH、性激素、血滲透壓、尿滲透壓等檢查后發(fā)現其皮質醇、ACTH正常，排除垂體激素分泌不足導致的低鈉血癥，并發(fā)現患者尿鈉水平明顯升高且其尿滲透壓明顯大于血漿滲透壓，故考慮SIADH的可能。SIADH診斷的主要依據：①血清鈉降低。②尿鈉水平升高超過30 mmol/L。③血漿滲透壓降低，常低于275 mosm/kg。④尿滲透壓大于100 mosm/kg，高于血滲透壓。⑤屬于低滲等容量性低鈉血癥;無嘔吐、腹瀉等導致低血容量的病史，無血壓下降，皮膚黏膜干燥，無血肌酐、尿酸、血尿素氮升高等低血容量表現及無水腫或腹水等高血容量表現。⑥排除腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能減退、使用利尿劑等原因[7]。在結合患者低鈉血癥、尿鈉水平升高，尿滲透壓大于血滲透壓等表現后，考慮診斷為SIADH可能性大。而患者無消化液丟失如腹瀉、嘔吐導致低血容量的表現，且無晚期肝硬化伴腹水、頑固性心力衰竭或腎病綜合征等所致的高血容量的表現，結合患者病史和檢查結果可排除失鹽性腎病、原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥、Fanconi綜合征、醛固酮減少癥、甲狀腺功能減退癥等腎臟失鈉所致的低鈉血癥及腦性鹽耗綜合征。因此，該患者在排除了其他相關的疾病后，SIADH診斷明確。而在分析患者SIADH病因時發(fā)現其既往有惡性腫瘤病史，這或會誘導臨床醫(yī)師認為是惡性腫瘤所致的SIADH，增加了病因診斷的難度。然而進一步檢查發(fā)現，患者無腫瘤復發(fā)的依據，肺部亦未見腫瘤的表現，腫瘤標志物未見異常，考慮患者由腫瘤引起SIADH的可能性不大;且患者無頭部外傷史、顱內病變手術史及其余腦血管意外史，故無中樞神經系統(tǒng)病變導致SIADH的明確依據。分析患者長期規(guī)律服用VPA，在排除其他可能導致SIADH的病因后，確診為VPA引起的SIADH。

其后在逐步減少并停用VPA的同時限制水攝入量及加用血管加壓素V2受體拮抗藥托伐普坦，患者血鈉逐步恢復正常，停用托伐普坦后血鈉仍維持正常，進一步證實長期服用VPA引起SIADH的診斷[8-10]。

復習既往文獻，此類患者以中老年患者為主，這與該年齡段患者多出現神經系統(tǒng)疾病有關。然而值得注意的是，有22歲使用9個月VPA的年輕患者也出現SIADH，提示無論年齡大小，服用VPA均可引發(fā)SIADH[3]。目前考慮藥物刺激ADH過多釋放可能是VPA導致SIADH的發(fā)病機制，且這種作用不受正常調節(jié)機制的控制。過多的ADH促使腎臟重吸收水分增多，使尿液無法得到稀釋，水分無法排出體外，引起體內水潴留，使細胞外容量增加、血液稀釋，血鈉的濃度及血滲透壓隨之降低。故而此類患者的治療關鍵在于停用VPA。然而突然停用VPA可能會誘發(fā)癲癇發(fā)作甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)的出現，因此，VPA應在逐步減量后才停用（本例患者在1周內停用）。

本例與既往報道的病例不同的主要特點在于患者有鼻咽部放射治療史，這會對低鈉血癥原因的判斷造成影響，進一步增加SIADH病因診斷的難度。為此，臨床醫(yī)師在接診此類患者時應高度警惕，注意在多重干擾因素同時存在時，不能忽略藥物VPA引起SIADH的可能，明確診斷思路，完善相關檢查，不可盲目補液、補鈉，避免延誤治療時機。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-03-29）

（本文編輯：洪悅民）