TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A對(duì)高血壓腦出血病情評(píng)估及手術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值

李 博，王 淼，侯 智，蔣 銘

高血壓腦出血屬于臨床常見(jiàn)腦血管疾病，3個(gè)月內(nèi)遺留神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)30%，病死率高達(dá)17%[1-2]。手術(shù)是治療高血壓腦出血的手段之一，可通過(guò)穿刺或開(kāi)顱清除血腫[3]。臨床實(shí)踐證實(shí)，準(zhǔn)確評(píng)估病情及預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)后是改善高血壓腦出血患者預(yù)后的關(guān)鍵[4]。有研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)表達(dá)升高參與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的反饋性調(diào)節(jié)過(guò)程，從而加速腦血管疾病發(fā)生發(fā)展[5]。乙酰肝素酶(HPA)對(duì)硫酸肝素糖蛋白多糖具有特異性降解作用，在血管生成、促進(jìn)細(xì)胞分化和遷移、多種炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[6]。軸突生長(zhǎng)抑制因子A(Nogo-A)能夠通過(guò)抑制神經(jīng)軸突生長(zhǎng)影響神經(jīng)元及神經(jīng)功能損傷與修復(fù)[7]。本研究分析TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A對(duì)高血壓腦出血病情評(píng)估及手術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年2月—2021年2月重慶市開(kāi)州區(qū)人民醫(yī)院收治的116例高血壓腦出血為研究對(duì)象，其中男85例，女31例；年齡40～68(57.23±5.81)歲；發(fā)病至手術(shù)時(shí)間6～72(18.43±4.03)h；出血部位：丘腦33例，基底節(jié)區(qū)70例，其他13例；出血量<30 ml者83例，≥30 ml者33例；病情嚴(yán)重程度：輕度損傷44例，中度損傷53例，重度損傷19例；其中破入腦室37例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均有高血壓病，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)為腦出血；均符合《中國(guó)腦出血診治指南(2019)》[8]中高血壓腦出血相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；病情嚴(yán)重程度以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分為評(píng)判依據(jù)[9]：1～4分為輕度損傷，5～20分為中度損傷，>20分為重度損傷；均具備手術(shù)指征；患者家屬均知情并簽署知情同意書(shū)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：因顱腦外傷、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等其他原因?qū)е履X出血者；合并急慢性感染者；存在中毒性腦病者；伴有精神系統(tǒng)疾病者；伴有凝血功能障礙、惡性腫瘤者；妊娠或哺乳期女性。

1.2研究方法 收集所有患者臨床資料，包括年齡、性別、出血部位、出血量、病情嚴(yán)重程度、是否破入腦室、NIHSS評(píng)分等。均根據(jù)患者實(shí)際情況選擇血腫清除術(shù)，術(shù)后隨訪1個(gè)月，根據(jù)格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評(píng)分評(píng)價(jià)患者的手術(shù)預(yù)后情況，分為預(yù)后不良組(GOS評(píng)分<4分)36例與預(yù)后良好組(GOS評(píng)分4～5分)80例。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組臨床資料、血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平，以及不同病情嚴(yán)重程度患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平。分析血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與高血壓腦出血患者病情嚴(yán)重程度和手術(shù)預(yù)后的關(guān)系，并評(píng)價(jià)各血清指標(biāo)對(duì)手術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值。

1.4檢測(cè)方法 所有患者入院當(dāng)天采集外周靜脈血4 ml，3000 r/min離心10 min，取上清液，于-70 ℃條件下保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清TIMP-1、MMP-9、HPA、Nogo-A水平，并計(jì)算TIMP-1/MMP-9，試劑盒均購(gòu)自美國(guó)雅培公司，所有操作均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、出血部位、血腫清除術(shù)式比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；預(yù)后不良組出血量、病情嚴(yán)重程度、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、破入腦室比例以及NIHSS評(píng)分均高于預(yù)后良好組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 不同手術(shù)預(yù)后高血壓腦出血兩組臨床資料比較

2.2兩組血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比較 預(yù)后不良組血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平均高于預(yù)后良好組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 不同手術(shù)預(yù)后高血壓腦出血兩組血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比較

2.3不同病情嚴(yán)重程度患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比較 重度損傷和中度損傷高血壓腦出血患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平高于輕度損傷患者，且重度損傷患者高于中度損傷患者(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同嚴(yán)重病情程度高血壓腦出血患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比較

2.4血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與病情嚴(yán)重程度相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與病情嚴(yán)重程度(NIHSS評(píng)分)呈正相關(guān)(r=0.733、0.655、0.739，P均<0.001)。見(jiàn)圖1。

圖1 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與高血壓腦出血患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)性

2.5血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與手術(shù)預(yù)后的關(guān)系 多元線性回歸分析顯示，將出血量、病情嚴(yán)重程度、破入腦室、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間等其他因素控制后，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A仍與手術(shù)預(yù)后(GOS評(píng)分)獨(dú)立相關(guān)(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與高血壓腦出血患者手術(shù)預(yù)后的關(guān)系

2.6血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A對(duì)手術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值 以預(yù)后不良組作為陽(yáng)性樣本，預(yù)后良好組作為陰性樣本，繪制ROC曲線，分析結(jié)果顯示，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A預(yù)測(cè)高血壓腦出血患者手術(shù)預(yù)后的曲線下面積(AUC)分別為0.724、0.825、0.799，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)后的AUC為0.903(95%CI：0.848，0.959)，敏感度為86.11%，特異度為87.50%，明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)。見(jiàn)表5、圖2。

圖2 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A預(yù)測(cè)高血壓腦出血患者手術(shù)預(yù)后的ROC曲線

表5 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A對(duì)高血壓腦出血患者手術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值

3 討論

高血壓腦出血是一種在高血壓與顱腦動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上腦血管破裂導(dǎo)致的顱腦出血，多見(jiàn)于老年群體，致殘率、病死率較高，防治形勢(shì)極為嚴(yán)峻。研究表明，為最大程度保護(hù)高血壓腦出血患者的神經(jīng)功能，加快神經(jīng)損傷修復(fù)，臨床多選擇將出血6～24 h作為手術(shù)清除血腫的最佳時(shí)間點(diǎn)，但部分患者可能錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，加之高血壓腦出血病情復(fù)雜、進(jìn)展迅速，從而導(dǎo)致預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加[10-11]。因此，準(zhǔn)確評(píng)估病情、及早預(yù)測(cè)預(yù)后成為臨床上的重要關(guān)注點(diǎn)。

MMP-9屬于金屬蛋白酶家族重要成員之一，可促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)成分浸潤(rùn)、膠原纖維分解，加速細(xì)胞炎性因子擴(kuò)散。萬(wàn)梅和周志明[12]研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者M(jìn)MP-9表達(dá)水平均升高45%以上，在伴有嚴(yán)重腦功能障礙的患者中其表達(dá)水平升高更明顯。TIMP-1屬于金屬蛋白酶家族調(diào)控因子，在MMP相關(guān)因子升高的同時(shí)反饋性升高，在神經(jīng)纖維間質(zhì)成分分解過(guò)程中發(fā)揮重要作用[13]。本研究數(shù)據(jù)顯示，血清TIMP-1/MMP-9與高血壓腦出血病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，說(shuō)明TIMP-1/MMP-9參與高血壓腦出血病情進(jìn)展過(guò)程。相關(guān)基礎(chǔ)研究證實(shí)，MMP升高會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)鞘膜組織損傷加劇，破壞神經(jīng)電沖動(dòng)傳遞完整性，從而促使神經(jīng)功能缺損加重[14]。同時(shí)，MMP-9升高可增強(qiáng)趨化因子的募集程度，TIMP-1升高與MMP-9誘導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)，且升高幅度較MMP-9更顯著，TIMP-1/MMP-9持續(xù)升高會(huì)加劇腦組織功能損傷，降低神經(jīng)纖維電生理穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致神經(jīng)元及神經(jīng)功能損傷，造成病情惡化[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良患者血清TIMP-1/MMP-9明顯高于預(yù)后良好患者，且在控制其他因素后，仍與手術(shù)預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，提示臨床不僅可將血清TIMP-1/MMP-9作為評(píng)估病情的重要輔助指標(biāo)，還能為預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)后提供有效參考。

HPA是一種內(nèi)源性糖苷酶，具有降解硫酸乙酰肝素作用及蛋白非酶解活性的促凝血功能，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)、凝血及血管形成等多種病理生理改變過(guò)程[16]。曹兵等[17]報(bào)道表明，血清HPA在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中呈高表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，血清HPA水平隨高血壓腦出血病情嚴(yán)重程度加重呈不斷升高趨勢(shì)，與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；分析原因?yàn)楦哐獕耗X出血發(fā)病初期腦出血病灶周?chē)髁匡@著減少、顱內(nèi)壓急劇升高，加上血管閉塞，導(dǎo)致腦組織缺氧缺血、腦細(xì)胞水腫，此時(shí)為滿足腦血管新生、緩解腦缺血的需求，HPA出現(xiàn)代償性升高，可經(jīng)由降解細(xì)胞外基質(zhì)與基底膜釋放大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管生成，從而緩解腦缺氧缺血狀態(tài)，且腦出血量越多，病灶周?chē)髁繙p少越顯著，腦組織缺氧缺血隨之加劇，最終導(dǎo)致血清HPA不斷升高[18]。同時(shí)，本研究顯示，與預(yù)后良好患者相比，預(yù)后不良患者血清HPA水平升高明顯，且與手術(shù)預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，可見(jiàn)臨床能通過(guò)檢測(cè)血清HPA水平評(píng)估病情嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)后。

Nogo屬于髓鞘磷脂蛋白，Nogo-A是其重要亞型之一，主要在腦、視神經(jīng)等組織中分布，屬于強(qiáng)烈的軸突再生抑制因子，在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中異常表達(dá)[19]。本研究結(jié)果顯示，輕度損傷、中度損傷、重度損傷高血壓腦出血患者血清Nogo-A水平依次升高，并與病情嚴(yán)重程度呈現(xiàn)出顯著正相關(guān)關(guān)系，可見(jiàn)Nogo-A可能在高血壓腦出血病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。結(jié)合尹艷霞等[20]報(bào)道認(rèn)為，Nogo-A可通過(guò)抑制軸突生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖，阻止神經(jīng)元修復(fù)，加重神經(jīng)功能缺損，還可經(jīng)由微管動(dòng)力學(xué)參與軸突生長(zhǎng)進(jìn)程，進(jìn)一步影響神經(jīng)功能修復(fù)。而國(guó)外研究報(bào)道顯示，Nogo-A在急性腦梗死患者中表達(dá)異常，能夠參與抗氧化應(yīng)激損傷保護(hù)神經(jīng)元[21]，與本研究結(jié)果不一致，可能與納入對(duì)象、疾病類(lèi)型、病情不同等因素有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良患者血清Nogo-A水平高于預(yù)后良好患者，在控制出血量、病情嚴(yán)重程度、破入腦室等其他因素后，血清Nogo-A仍與手術(shù)預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，說(shuō)明臨床可將其作為手術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)的指標(biāo)。

此外，本研究數(shù)據(jù)顯示，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A均對(duì)高血壓腦出血患者手術(shù)預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，而三者聯(lián)合預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)后的價(jià)值明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)，為臨床及早預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)后提供了新方向，有利于及時(shí)制定針對(duì)性治療措施，為預(yù)后改善創(chuàng)造有利條件，還能降低致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)。但本研究未詳細(xì)探究血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A對(duì)高血壓腦出血患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，后續(xù)仍需進(jìn)一步分析與探討。

綜上可知，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與高血壓腦出血病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，三者聯(lián)合檢測(cè)可作為臨床評(píng)估病情、預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)后提供重要的參考。