呼吸道合胞病毒感染的臨床研究進展

莫榮浩

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是引起嬰幼兒嚴重下呼吸道感染的重要病原體，在嬰幼兒中的感染率較高，2歲以內(nèi)兒童大多數(shù)都感染過RSV病毒，而感染后臨床表現(xiàn)嚴重程度差異大，有文獻報道，重癥RSV感染患兒其疾病嚴重程度與病毒載量及動態(tài)變化都有關(guān);現(xiàn)就呼吸道合胞病毒感染病毒載量與疾病嚴重程度之間的關(guān)系做一綜述報道。

關(guān)鍵詞：呼吸道合胞病毒;感染;病毒載量

【中圖分類號】R373.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）07--01

呼吸道合胞病毒（RSV）是一種常見的RNA病毒，屬副黏液病毒科。其基因組為一股單鏈負鏈RNA，編碼8個結(jié)構(gòu)蛋白和2個非結(jié)構(gòu)蛋白。重要的結(jié)構(gòu)蛋白有融合蛋白F與粘附蛋白G，兩者在該病毒感染宿主細胞過程中是必不可少的，并且在該病毒引起的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[1]。感染RSV后可有高熱、流涕、鼻塞、咽痛、喉炎、細支氣管炎及喘息性肺炎，查體常發(fā)現(xiàn)有喘息、呼吸困難、濕啰音等臨床癥狀，部分患者后期可能出現(xiàn)哮喘，需長期治療。確診RSV感染可通過對呼吸道分泌物進行檢測病毒抗原或病毒特異性核酸序列等，現(xiàn)在多應(yīng)用聚合酶鏈式反應(yīng)技術(shù)檢查分泌物中病毒特異性核酸序列，可以作快速診斷[2]。

一、RSV感染的流行病學(xué)

目前，RSV是報道所有病毒感染病例中最主要病毒之一，可同時侵犯人類的上、下呼吸道，引起呼吸道癥狀，主要以鼻塞、流涕等為臨床表現(xiàn)形式，以鼻炎、咽炎、支氣管炎、毛細支氣管炎和肺炎等較常見，最為常見臨床表現(xiàn)形式以毛細支氣管炎為主，而存在高危因素的人群（如早產(chǎn)兒、低出生體重、年齡<12周等）更易出現(xiàn)嚴重至危及生命的風(fēng)險，部分嚴重感染可導(dǎo)致供氧不足及呼吸衰竭等。

有文獻認為，因RSV感染而需住院患兒約占兒童呼吸道感染病例的4%～5%，早產(chǎn)的嬰兒感染住院率顯著升高，特別是胎齡<30周早產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒因肺部發(fā)育往往還不夠成熟，而且可能沒有從母體獲得足夠的抗體以對抗入侵的RSV，易出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥[3]。由于RSV感染的癥狀很難與流感或其他呼吸道疾病區(qū)分開來，許多感染RSV的人可能無法正確診斷，而實際每年感染病例可能遠超目前的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，幼兒、老年人和那些有潛在健康狀況的人是風(fēng)險最高的。

RSV受緯度、地域和氣象條件等因素影響可在世界范圍內(nèi)流行;在熱帶地區(qū)，RSV通常在雨季流行，而在溫帶、亞熱帶地區(qū)，出現(xiàn)流行高峰季節(jié)為每年冬春;在北半球溫帶地區(qū)常于第4季度出現(xiàn)RSV流行，于第二年第一季度達到高峰，4月份左右結(jié)束，并且與該地區(qū)毛細支氣管炎的流行相符，進一步說明了RSV病毒較易感染下呼吸道;我國長江以北地區(qū)在冬季時常出現(xiàn)RSV感染流行，而長江以南則以春季、夏季出現(xiàn)流行高峰。美國開始出現(xiàn)病毒流行季節(jié)的中位數(shù)月份為12月末，第二年2月初出現(xiàn)RSV流行。在全球范圍，每年或每兩年可出現(xiàn)RSV感染流行高峰。盡管毛細支氣管炎（RSV）常因不同地域而出現(xiàn)不相同時間的高峰流行，但在同一地域內(nèi)每年的流行季節(jié)基本一致。已被證明的毛細支氣管炎發(fā)生與地區(qū)氣候和氣象條件（如風(fēng)速和露點溫度）及海拔高度相關(guān)[4]。

二、呼吸道合胞病毒感染與機體免疫反應(yīng)

有研究發(fā)現(xiàn)[5]嚴重RSV感染發(fā)生與肺組織中病毒數(shù)量及淋巴細胞是否減低有明顯關(guān)系，感染早期呼吸道上皮細胞通過產(chǎn)生細胞因子對抗病毒，是早期重要細胞因子的來源，不同的感染病源，可產(chǎn)生不同的細胞因子，而黏液的分泌、上皮細胞凋亡的程度也存在較大差異，因此在RSV感染過程中固有免疫對機體保護起到了極大的作用;而在對呼吸道分泌物標本進行檢測中發(fā)現(xiàn)，采樣過程呼吸道上皮的脫落程度不同于病毒載量正相關(guān)，間接證實RSV感染的嬰幼兒疾病嚴重性與病毒載量存在一定程度相關(guān)性，但個人認為不還應(yīng)該考慮實驗中取樣人員技能熟練程度和標本儲存也有一定關(guān)系。

現(xiàn)階段，普遍認為全身免疫系統(tǒng)與肺的固有免疫方式存在較大差異，但有關(guān)肺部固有免疫力機制及其功能的研究較少，所知不多。部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[6]，兒童感染RSV病毒經(jīng)治療治愈后可再次感染相同病毒株，但再次感染后導(dǎo)致的疾病嚴重程度較低，臨床癥狀較輕，說明在自然感染后機體可產(chǎn)生相對應(yīng)的免疫因子，在機體再次出現(xiàn)感染時抑制病毒復(fù)制，起到部分保護性。機體對病毒識別的早期往往是通過機體成纖維細胞、上皮細胞、呼吸道的抗原呈遞（APC）的模式對受體（PRP）進行。機體經(jīng)過PRP對RSV病毒進行識別，主要表現(xiàn)形式以TLR為主，如TLR4、TLR3、TLR7/8、TLR2/6等。通過TLR4基因檢測發(fā)現(xiàn)RSV病毒感染后鼠的病毒清除能力和NK細胞的反應(yīng)受損，提示在抗RSV感染方面TLR4具有重要作用。TLR3在細胞內(nèi)表達出現(xiàn)在RSV復(fù)制的過程中，可用于雙鏈RNA識別。與TLR4作用相反，TLR3敲除小鼠仍然可以有效地清除RSV，表現(xiàn)出過度的黏液產(chǎn)生和杯狀細胞增殖，可能是引起兒童發(fā)生嚴重呼吸道感染的原因。病毒入侵機體后，刺激機體免疫防御系統(tǒng)產(chǎn)生趨化因子和促炎因子細胞，在抗RSV感染的天然免疫階段，上皮細胞表面產(chǎn)生的TLRs與RSV進行結(jié)合，促進IL-8、IL-6、TNF-a等的表達，促使機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，阻止病毒擴散，達到保護作用。

三、RSV感染臨床特征、檢測方法

RSV感染引起呼吸道疾病的潛伏期為4～5天，早期多表現(xiàn)為流涕并伴有食欲減退等上呼吸道感染癥狀，1 ～3天開始咳嗽，可打噴嚏和低熱，有的患兒在咳嗽出現(xiàn)后不久即有喘息;大約3-5天部分患兒癥狀加重，呼吸漸增快，可伴明顯氣喘、氣促，查體見呼吸增快、吸氣性三凹征、濕啰音及哮鳴音，治療上常需氧療輔助;半數(shù)以上感染兒童1周左右癥狀開始得到緩解;感染早期病毒通常在鼻咽部進行復(fù)制，在小嬰兒每毫升鼻分泌物中檢測到的病毒滴度可達 104～ 106 tcid50;對于RSV下呼吸道感染而住院的小嬰兒進行觀察發(fā)現(xiàn)，疾病初期鼻咽分泌物內(nèi)的病毒滴度可達1035 ～1o50tcid50，隨著疾病進展呈逐漸下降;部分患兒可持續(xù)排毒達3周之久;排毒持續(xù)時間與疾病嚴重程度成正比，而排毒的滴度與年齡成反比[7]。免疫熒光法或EUSA檢測患兒鼻咽分泌物脫落上皮細胞中的RSV抗原是國內(nèi)外公認的既敏感、特異，又快速的病原診斷方法[8]。近年以來，RT-PCR核酸檢測方法逐漸在臨床診治工作的應(yīng)用增多，其優(yōu)點是不僅同時可進行幾種病原菌檢測，減少標本交叉污染，且實驗操作簡單，節(jié)約檢測成本[9];具有快速、特異性強、敏感等特點，被越來越多醫(yī)學(xué)臨床檢測采用[10]。有研究顯示早期將病原菌種類分類可采用免疫熒光法對呼吸道分泌物進行檢測，提供臨床治療證據(jù)[11]。有研究表明[12]，鼻咽抽吸物行免疫熒光測定的病毒檢測，對于呼吸道合胞病毒可顯示出較高的特異性和陰性預(yù)測值，陰性結(jié)果表明不太可能從下呼吸道分離出呼吸道合胞病毒，且該研究發(fā)現(xiàn)鼻炎抽吸物和肺泡灌洗液之間病毒感染的陽性率沒有顯著差異。

四、RSV感染與病毒載量相關(guān)性研究現(xiàn)狀

呼吸道混合感染是否與病情嚴重程度有關(guān)較難判斷，目前尚無明顯證據(jù)支持，如自身的免疫狀態(tài)、有無潛在疾病、患者年齡、當?shù)氐闹委熕降染捎绊懪R床病情[13];目前較公認說法認為早產(chǎn)兒、<6月齡、存在基礎(chǔ)性疾病、人工喂養(yǎng)等因素成為重癥RSV感染原因，而低出生體重足月兒、被動性吸煙、居住環(huán)境狹窄/有學(xué)齡期同胞、病毒亞型、基因型及混合感染等因素是否與疾病嚴重程度尚無明確定論[14];在老年人和免疫功能不全的成年人或有先前存在的疾病的患者中，RSV感染發(fā)病率和死亡率已顯示出明顯的高;有研究顯示在呼吸道病毒引起感染需要突破一定病毒載量[15]，不同嚴重程度的呼吸道合胞病毒（RSV）感染性可能是由于宿主與病毒因素互作用引起的。感染RSA亞群A往往較亞群B導(dǎo)致更為嚴重的疾病，住院嬰兒的RSV載量大小與疾病嚴重程度正相關(guān)，RSV感染發(fā)生后男性和小年齡兒童更容易出現(xiàn)重癥病例，特別是<1歲兒童;患兒出現(xiàn)嚴重RSV病毒感染后，疾病程度嚴重性與呼吸道分泌物檢測的病毒載量相關(guān)[16];但目前無此類相關(guān)的臨床研究。

五、總結(jié)與展望

綜上所述，兒童呼吸道合胞病毒在世界呈廣泛流行，是病毒所致兒童下呼吸道感染之首，成為兒童重癥肺炎最重要的感染源，是兒童死亡的最常見的原因之一，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新型藥物的臨床應(yīng)用極大改善了疾病的預(yù)后，但針對病毒治療的藥物尚少，而目前RSV感染的治療缺乏特異性病因治療，主要還是以對癥治療，支氣管擴張劑、激素及目前現(xiàn)存的抗病毒藥物臨床應(yīng)用，未能取得比較理想的效果，預(yù)防RSV流行仍需要通過進行健康教育，加強自我保護意識，做到呼吸衛(wèi)生，從而達到一定預(yù)防作用。

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課題：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會 自籌經(jīng)費科研課題（Z20200298）