靜電噴霧法制備乙基纖維素/阿奇霉素復(fù)合物*

周 密 朱小龍 李 席

(1蚌埠學(xué)院功能粉體材料蚌埠市實(shí)驗(yàn)室；2蚌埠學(xué)院材料與化學(xué)工程學(xué)院 安徽蚌埠 233030)

阿奇霉素(azithromycin，AZI)是具有廣譜抗菌活性的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，臨床上常用于治療呼吸道感染等細(xì)菌性感染[1]。AZI在酸性環(huán)境中的穩(wěn)定性優(yōu)異，可口服或靜脈內(nèi)給藥，半衰期較長，副作用少，甚至可用于兒童或孕婦[2]。然而，AZI因在水中溶解性低和胃腸道響應(yīng)差導(dǎo)致其生物利用度較差，產(chǎn)生腹瀉等不良反應(yīng)，且AZI味苦，患者適應(yīng)性差，進(jìn)而臨床應(yīng)用受到限制[3]。為此，開發(fā)一種改善AZI溶解度和溶出行為，提高患者適應(yīng)性的制劑尤為重要。

蘇日娜等用O/W乳化溶劑揮發(fā)法制備乙基纖維素(EC)載AZI口服微球，當(dāng)藥載質(zhì)量比1∶1，可得到形態(tài)圓整、表面光滑的微球，且明顯阻滯了藥物釋放[4]。何盛江等以微晶纖維素為丸芯，以EC為輔料，置于流化床中，將AZI制成緩釋微丸，可有效效延緩AZI釋放[5]。歐陽昭廣等用單一乳化溶劑揮發(fā)法制備聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)載AZI緩釋微球，發(fā)現(xiàn)可顯著減輕牙周組織炎癥反應(yīng)[6]。

目前，載AZI微球方法存在制備步驟較多、時間較長等缺點(diǎn)。靜電噴霧是一種工藝簡單、形貌可控、新型高效的緩釋劑制備方法，受到研究者廣泛關(guān)注[7-9]。目前，用靜電噴霧法制備載AZI緩釋劑的研究報(bào)道仍然較少[10]。因此，文章以生物相容性好的EC為載體，AZI為包埋藥物，用靜電噴霧法制備不同質(zhì)量比EC/AZI復(fù)合物，用掃描電鏡(SEM) 、X射線衍射儀(XRD)和熱重分析儀(TG)等對復(fù)合微球進(jìn)行形貌、結(jié)構(gòu)和熱穩(wěn)定性分析，并研究注射速度對EC/AZI復(fù)合物形貌的影響，結(jié)果可為AZI緩釋劑制備及應(yīng)用提供參考。

1實(shí)驗(yàn)

1.1試劑與儀器

EC，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；AZI，純度98%，上海麥克林生化科技有限公司。二氯甲烷(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，SEM：FEI Quanta FEG 250。TG：NETZSCH STA2500，氮?dú)鈿夥?，升溫速率?0℃/min，溫升范圍為室溫～600℃，Al2O3坩堝，樣品量約1.5mg。XRD：Rigaku Corporation SmartLab SE，掃描衍射角2θ為5～80°。

1.2復(fù)合物的制備

稱取總質(zhì)量200mg，不同比例EC和AZI(EC/AZI質(zhì)量比分別為4∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶4和1∶9)溶于10mL二氯甲烷，磁力攪拌至溶液待用。用配內(nèi)徑0.6mm的5mL注射器抽取混合液置于高壓靜電噴霧裝置制備樣品，主要參數(shù):電壓17kV，針頭至鋁箔距離15cm，注射速度1ml/h。

2結(jié)果與討論

2.1形貌

圖1為靜電噴霧法制備的不同質(zhì)量比EC/AZI復(fù)合物SEM圖。由圖1知，不同質(zhì)量比EC/AZI復(fù)合物形貌差別較大，EC/AZI質(zhì)量比為4∶1、2∶1和1∶1時，EC/AZI復(fù)合物形貌類似，為圓片狀，表面密布微孔， EC/AZI質(zhì)量比為2∶1時，復(fù)合物平均粒徑最小，約為5μm，此時，AZI可均勻分布于骨架EC中。隨著AZI含量增加，EC/AZI質(zhì)量比為1∶2時，有棍狀、拖尾等不規(guī)則形貌。EC/AZI質(zhì)量比為1∶4和1∶9時，不規(guī)則形貌加劇，表面微孔孔徑顯著增大，且表面有局部密實(shí)現(xiàn)象，說明AZI較多時，EC鏈被AZI阻斷，不能連續(xù)[11]。

為研究注射速度對EC/AZI復(fù)合物形貌的影響，以EC/AZI質(zhì)量比2∶1為例，注射速度分別為0.5、1.5mL/h時，制備的復(fù)合物形貌如圖2。結(jié)合圖1d分析知，注射速度由1mL/h降低至0.5mL/h時，射流不穩(wěn)定性增加，短棒狀微粒比例增大，有粘結(jié)現(xiàn)象；當(dāng)注射速度增加至1.5mL/h時，溶劑揮發(fā)時間不足，復(fù)合物微粒尺寸增大，形貌不規(guī)則程度加劇[12-13]。

(a) 4∶1

(b) 2∶1

(c) 1∶1

(d)1∶2

(e) 1∶4

(f)1∶9圖1 不同質(zhì)量比EC/AZI復(fù)合物SEM圖

(a)0.5ml/h

(b)1.5ml/h圖2 不同注射速度時 EC/AZI(質(zhì)量比1∶2)復(fù)合物SEM圖

2.2結(jié)構(gòu)

圖3為AZI、EC和不同質(zhì)量比EC/AZI復(fù)合物的XRD測試結(jié)果。由圖2知，AZI譜圖晶體結(jié)構(gòu)特征明顯，而EC無定型結(jié)構(gòu)特征明顯，不同質(zhì)量比EC/AZI復(fù)合物XRD圖譜均類似EC，且無不屬于AZI或EC的新特征峰，表明靜電噴霧法制備的EC/AZI復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)為無定型結(jié)構(gòu)。這是由于靜電噴霧制備過程短暫，AZI物理結(jié)構(gòu)變化，由結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)變成無定型態(tài)，以分子形式分布于載體EC中，而化學(xué)性質(zhì)未變，增強(qiáng)了穩(wěn)定性[14]。

圖3 不同質(zhì)量比復(fù)合物XRD圖

2.3 熱穩(wěn)定性

圖4為AZI、EC和不同質(zhì)量比EC/AZI復(fù)合物TG和DTG測試結(jié)果，分析知，EC和AZI均主要由一個分解階段構(gòu)成，EC峰溫(354.3℃)高于AZI(255.2℃)。不同比例EC/AZI復(fù)合物的失重過程由2個階段構(gòu)成，200～320℃和320～400℃溫度區(qū)間的失重過程分別歸屬于AZI和EC的熱分解，且隨著AZI含量增加，EC/AZI復(fù)合物失重過程歸屬于AZI熱分解過程越明顯，歸屬于EC熱分解減弱。EC/AZI復(fù)合物多步TG及DTG曲線表明，靜電噴霧過程中，EC能充分包裹AZI。進(jìn)一步分析EC/AZI比例對峰值分解溫度的影響，發(fā)現(xiàn)不同質(zhì)量比EC/AZI復(fù)合物的峰值分解溫度均高于AZI，呈現(xiàn)出先增加后降低的趨勢，且EC/AZI質(zhì)量比為2∶1，峰值分解溫度279.1℃最高，較AZI提高了23.9℃，熱穩(wěn)定性最佳，說明此時，AZI能夠充分被EC負(fù)載，與SEM結(jié)果一致。詳見圖5所示。

(1)TG

圖5 不同質(zhì)量比EC/AZI復(fù)合物峰值分解溫度

3結(jié)論

用靜電噴霧法制備了不同比例AZI/EC復(fù)合物，EC和AZI質(zhì)量比2∶1時，可制備出分散性較好、粒度分布較均勻、平均粒徑為5μm的圓餅狀復(fù)合物，增加AZI含量導(dǎo)致復(fù)合物形貌不規(guī)則，增加或降低注射速度均會加劇復(fù)合物形貌不規(guī)則程度。不同比例EC/AZI復(fù)合物均為無定型結(jié)構(gòu)，制備的EC/AZI混合物熱穩(wěn)定性均高于AZI，且EC和AZI質(zhì)量比2∶1時，熱穩(wěn)定性最佳。