Omega-3 多不飽和脂肪酸對精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響*

吳靜怡 房茂勝△

(1安徽醫(yī)科大學(xué)精神衛(wèi)生與心理科學(xué)學(xué)院，合肥 230032；2武漢市精神衛(wèi)生中心，武漢 430012；3武漢市心理醫(yī)院，武漢 430012)

精神分裂癥是一種慢性嚴(yán)重的精神障礙，包括陽性癥狀和陰性癥狀、行為異常和認(rèn)知功能缺陷[1]，大約75%～85%的精神分裂癥患者存在認(rèn)知缺陷，尤其是記憶能力方面的缺陷[2]。Omega-3多不飽和脂肪酸 (omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs)同維生素、礦物質(zhì)一樣是人體必需品，其中對人體最重要的兩種ω-3PUFAs是二十二碳六烯酸 (DHA)以 及 二十碳五烯酸 (EPA)。多數(shù)研究認(rèn)為補(bǔ)充長鏈多不飽和脂肪酸對促進(jìn)腦神經(jīng)發(fā)育、改善認(rèn)知功能有益[3]，目前國內(nèi)關(guān)于ω-3PUFAs對精神病患者認(rèn)知功能的影響研究較少。本研究納入精神分裂癥患者45例，進(jìn)行為期12周的臨床對照研究，采用MATRICS 公認(rèn)認(rèn)知成套測驗(yàn)(MCCB)進(jìn)行認(rèn)知功能測評，用氣相色譜法分析紅細(xì)胞膜EPA 及DHA含量，探討ω-3PUFAs對精神分裂癥患者認(rèn)知功能的改善作用。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2020年7月至2022年1月在武漢市精神衛(wèi)生中心住院及門診服用非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者為受試者，入選標(biāo)準(zhǔn)：1)受試者或法定監(jiān)護(hù)人自愿簽署知情同意書；2)年齡18～65周歲，男女不限；3)符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；4)無明顯智能障礙(IQ≥80分)，能理解隨訪問卷的調(diào)查；5)在研究藥物使用期間采取有效的避孕措施(育齡期受試者)；6)調(diào)整藥物達(dá)到最佳效果，前30d無藥物改變，未來無預(yù)期變化；7)受試者愿意并且有能力遵守試驗(yàn)方案，包括住院治療和門診訪視要求；排除標(biāo)準(zhǔn)：1)篩選前30d內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者；2)現(xiàn)在或既往曾被診斷為譫妄、癡呆或其他認(rèn)知功能障礙、智力發(fā)育障礙(IQ<80分)、軀體疾病所致精神障礙或精神活性物質(zhì)所致精神障礙；3)現(xiàn)在或既往曾被診斷為分裂樣障礙、分裂情感性障礙、妄想性障礙或雙相障礙；4)伴有嚴(yán)重的不穩(wěn)定的心血管疾病、肝臟病、內(nèi)分泌疾病等軀體病或病史者;5)有研究者認(rèn)為不適宜參加本研究的其他情況。

入組的患者隨機(jī)分配到試驗(yàn)組(n=30例)與對照組(n=15例)。試驗(yàn)組患者在原有非典型抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上口服魚油軟膠囊(武漢恒生漢生物科技有限公司；批準(zhǔn)文號：國食健注G20140848；規(guī)格：1g/粒，其中DHA 400mg/粒，EPA 320mg/粒)，2粒/次，2次/d，對照組患者繼續(xù)服用原有抗精神病治療藥物。本研究已通過武漢市精神衛(wèi)生中心倫理委員會論證與批準(zhǔn)，受試者均同意且簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1評估流程 所有受試者均在入組時和治療12周后進(jìn)行陽性和陰性綜合征量表 (Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評估精神分裂癥患者精神病性癥狀嚴(yán)重程度。采用 MATRICS 公認(rèn)認(rèn)知成套測驗(yàn)(MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB)評估認(rèn)知功能。本研究主要評估信息處理速度、注意/警覺、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、工作記憶、推理和解決問題等認(rèn)知領(lǐng)域。

1.2.2評估工具 1)陽性與陰性癥狀量表(PANSS)。采用何燕玲等引入的PANSS中文版[4]，共包含5個因子、30個條目，由3個分量表組成，分別為陽性量表(7個條目)、陰性量表(7個條目)、一般精神病理量表(16個條目)。每個條目均為7級評分，分別賦值為1、2、3、4、5、6、7分，得分越高表明患者精神癥狀越嚴(yán)重。本研究中該量表Cronbach’sα為0.8707。2)MCCB。MCCB在世界范圍內(nèi)使用，本文采用鄒義壯等[6]研究MCCB量表中文修訂版，MCCB測量認(rèn)知功能的7個分領(lǐng)域，包括信息處理速度、注意/警覺能力、工作記憶、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理及問題解決和社會認(rèn)知。本研究選取了MCCB中的以下測試，連線測驗(yàn)(TMT)、精神分裂癥簡易認(rèn)知評估：符號編碼(BACS SC)、范疇流暢測驗(yàn)、Stroop色詞測驗(yàn)反映信息處理速度領(lǐng)域認(rèn)知功能；持續(xù)操作測驗(yàn)(CPT)反映注意/警覺性，韋氏記憶量表-第三版：空間廣度(WMS-III SS)、霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)-修訂版(HVLT-R)、簡易視覺空間記憶測驗(yàn)-修訂版(BVMT-R)分別反映工作記憶、言語記憶、視覺記憶能力；神經(jīng)心理評估成套測驗(yàn)：迷宮反映推理和解決問題能力。

1.2.3血液學(xué)檢測 1)取血。于基線及第12周采集患者空腹靜脈全血5mL，肝素抗凝，0.5 h內(nèi)于4℃、3000r/min離心15min，吸去上層血漿和白細(xì)胞，分離出余血凍存于-80℃冰箱備用。2)獲取紅細(xì)胞膜。所有樣品取樣完成后將血樣化凍，吸取余血500mL，按1∶30比例加入10mmol/L pH7.4 的低滲Tris-HCL緩沖液，輕搖混勻后放置4℃冰箱中，待其溶血后，于4℃、9000r/min離心30min，棄上清，再重復(fù)洗滌離心3次，得乳白色紅細(xì)胞膜。3)樣品前處理及甲酯化。在細(xì)胞膜中加入1mL PBS混勻，取100mL混懸液加入2mL氯仿-甲醇混合液(v/v=2∶1)，劇烈震蕩1min，然后吸取全部氯仿層，氮?dú)獯蹈?，加入三氟化?甲醇2mL進(jìn)行甲酯化、水浴100℃ 60min，待試管冷卻后加入1mL正己烷震搖0.5min，加入適量蒸餾水，1500r/min離心5min，吸取上層有機(jī)相至1.5mL離心管中，氮?dú)獯蹈桑?20℃保存，待測。4)氣相色譜檢測。Agilent7890A氣相色譜儀(配FID檢測器，美國安捷倫公司)。色譜柱:DB-FFAP石英毛細(xì)柱(30m×0.25mm,0.25mm)， 進(jìn)樣口溫度250℃，檢測器溫度260℃，柱溫215℃，載氣(氮?dú)?流速1.0mL/min，進(jìn)樣量1mL，分流比30∶1。根據(jù)保留時間定性，以標(biāo)準(zhǔn)工作液峰面積和濃度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，外標(biāo)法定量檢測出EPA、DHA含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者在年齡、性別、受教育年限、病程、PANSS量表總分等方面比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療12周前后的認(rèn)知功能

治療前兩組患者各項(xiàng)評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療12周后，試驗(yàn)組患者迷宮、范疇流暢治療前后差值明顯高于對照組(P<0.05)。其余各項(xiàng)分測驗(yàn)兩組患者評分治療前后差值無明顯差異(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后的紅細(xì)胞膜EPA及DHA含量

治療前兩組患者紅細(xì)胞膜EPA和DHA含量比較無顯著性差異(P>0.05)。治療12周后，試驗(yàn)組患者紅細(xì)胞膜中EPA與DHA含量明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能測驗(yàn)結(jié)果比較(分，

表3 兩組患者治療12周前后紅細(xì)胞膜EPA及DHA含量變化

3 討論

認(rèn)知是心理活動過程的一個基本階段，認(rèn)知功能包括語言、記憶、執(zhí)行、計(jì)算、視空間和理解判斷等多個方面[3]。精神分裂癥患者普遍存在認(rèn)知功能受損，有研究表明，相對于其他領(lǐng)域，符號編碼是最易受損的認(rèn)知領(lǐng)域，即精神分裂癥患者在信息處理速度方面的能力尤其薄弱[2]。認(rèn)知功能障礙顯著影響患者的社會表現(xiàn)和預(yù)后[6],對精神分裂癥患者的心理產(chǎn)生負(fù)面影響[7]。認(rèn)知功能障礙在精神病高風(fēng)險人群中就已廣泛存在[8]，并且可能在兒童和青少年時期就已出現(xiàn)[9]。

ω-3PUFAs對認(rèn)知功能的影響可能與增加海馬神經(jīng)元發(fā)生有關(guān)[10]，另一種可能是通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來發(fā)揮ω-3PUFAs的有益作用[11]。補(bǔ)充ω-3PUFAs 還可以減少控制癥狀所需的抗精神病藥物劑量，增加抗精神病藥物耐受性，減少錐體外系副作用[12]。本文結(jié)果顯示，ω-3PUFAs干預(yù)12周后，與未服用ω-3PUFAs的患者相比，服用ω-3PUFAs的患者紅細(xì)胞膜EPA及DHA含量顯著升高(P<0.05)，認(rèn)知功能測試中迷宮、范疇流暢兩項(xiàng)測驗(yàn)評分明顯提高，提示Omega-3多不飽和脂肪酸魚油膠囊對精神分裂癥患者在信息處理速度、推理和問題解決能力領(lǐng)域的認(rèn)知功能具有顯著的改善作用。認(rèn)知功能受損可能在首發(fā)患者或急性期表現(xiàn)明顯，而在慢性期保持相對穩(wěn)定[13-14]，與慢性精神分裂癥患者相比，補(bǔ)充ω-3PUFAs在精神病高危人群和早期精神病患者中可能顯示出更好的療效。

由于精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙機(jī)制復(fù)雜，目前主要的治療方式有抗精神病藥物治療[15]以及非藥物認(rèn)知療法，包括認(rèn)知矯正治療和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，但對認(rèn)知的療效仍存在爭議。尋求一種更安全、有效且方便、經(jīng)濟(jì)的治療方式作為替代或補(bǔ)充治療，促進(jìn)患者更好地回歸社會，對新的醫(yī)療模式下重癥精神病的治療具有迫切而深遠(yuǎn)的意義。在本項(xiàng)研究中我們可以觀察到每日兩次，每次兩粒魚油膠囊可以對精神分裂癥患者多個認(rèn)知領(lǐng)域發(fā)揮有益作用，且魚油膠囊接受度高，耐受性好，未有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這為臨床上預(yù)防和治療精神分裂癥患者認(rèn)知損害提供了參考，進(jìn)一步的研究應(yīng)進(jìn)行更大的樣本量來明確結(jié)論。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。