經(jīng)基因檢測診斷的神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病一例

張宙 向詩琪 高小平

1 病例報(bào)告患者女，65歲?！耙庾R障礙、發(fā)熱1 d余”于2019-9-4入院?；颊?月3日出現(xiàn)口吐白沫，意識模糊，但呼之可應(yīng)，有小便失禁，無肢體抽搐，遂送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行頭部CT檢查未見腦出血，最高體溫達(dá)39.5℃?？紤]“腦血管意外”，給予營養(yǎng)神經(jīng)、護(hù)胃、補(bǔ)液、降溫等處理后癥狀未見緩解，當(dāng)天20點(diǎn)左右患者意識障礙加重，呼之不應(yīng)，遂轉(zhuǎn)至作者醫(yī)院就診。5年前因肢體不自主抖動在外院診斷為“帕金森病”，間斷服用中藥治療，具體不詳。否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦血管疾病、心臟疾病、精神疾病病史。無輸血史，否認(rèn)食物、藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。患者久居本地，無吸煙、飲酒史。長期務(wù)農(nóng)，否認(rèn)毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史?；颊咧毕涤H屬無類似病史。入院查體：昏睡狀態(tài)，反應(yīng)遲鈍，左側(cè)鼻唇溝淺，口角右偏，伸舌檢查不合作，頸抗2橫指，四肢肌力檢查不合作，均可見自主活動，左側(cè)較右側(cè)活動少，右側(cè)肢體及左上肢疼痛刺激均可抬離床面，左下肢疼痛刺激床面平移，四肢肌張力檢查不合作，四肢腱反射(+)，雙側(cè)克尼格征(-)，雙側(cè)巴賓斯基征(-)。雙側(cè)共濟(jì)運(yùn)動檢查、深淺感覺檢查不配合，格拉斯哥昏迷評分(GCS)評分8分。初步診斷：顱內(nèi)感染？自身免疫性腦炎？給予阿昔洛韋抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)及對癥處理。入院后第2天(9月5日)意識轉(zhuǎn)清，體溫恢復(fù)正常。行腰穿腦脊液(CSF)檢查：壓力150 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，蛋白314 mg/L，白細(xì)胞數(shù)為0，余指標(biāo)未見明顯異常。結(jié)合腰穿結(jié)果考慮病毒性感染可能性大。患者簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分12分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分5分，提示重度認(rèn)知功能障礙。腦電圖檢查：θ慢波增多，全圖腦波電位偏低。9月7日完善頭MRI平掃+增強(qiáng)+彌散加權(quán)成像(DWI)檢查：雙側(cè)側(cè)腦室旁皮層下可見多發(fā)點(diǎn)片狀長T2信號，F(xiàn)LAIR序列呈高信號，彌散序列未見明顯受限征象，雙側(cè)大腦皮層下廣泛對稱性弓性纖維損傷(圖1)。9月11日再次復(fù)查CSF：壓力150 mmH2O，蛋白314.6 mg/L，白細(xì)胞數(shù)為0，余未見異常。復(fù)評MMSE評分21分，MoCA評分12分。取左側(cè)小腿外側(cè)、踝關(guān)節(jié)以上10 cm皮膚組織〔包括表皮、真皮和一定皮下組織(深到脂肪組織)〕行皮膚活檢：(外踝上皮膚)小汗腺細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞可見核內(nèi)包涵體，免疫組化結(jié)果：P62染色(核內(nèi)+)，ubiquitin/泛素染色(核內(nèi)+)?；驒z測(由湘雅基因?qū)嶒?yàn)室完成)：提示NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)序列為102個(gè)(圖2)。診斷為神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)?；颊哂?019-9-19出院。隨訪患者半年后去世。

注： A：FLAIR序列顯示雙側(cè)側(cè)腦室旁皮層下高信號；B：雙側(cè)側(cè)腦室旁皮層下多發(fā)點(diǎn)片狀長T2信號 圖 1 患者頭顱MRI檢查結(jié)果

圖 2 患者基因檢測結(jié)果顯示NOTCH2NLC基因5′端的GGC重復(fù)擴(kuò)增102次

2 討論NIID是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，以神經(jīng)元和體細(xì)胞中嗜酸性透明質(zhì)核內(nèi)包涵體為特征[1]。Sone等將成年患者分為家族型及散發(fā)型，家族型發(fā)病通常較散發(fā)型年齡小[2]。該病臨床表現(xiàn)多樣，包括中樞神經(jīng)受累、周圍神經(jīng)損害及自主神經(jīng)功能損害，其中中樞神經(jīng)累及可表現(xiàn)為癡呆、錐體系統(tǒng)及錐體外系癥狀、小腦性共濟(jì)失調(diào)、亞急性腦炎等[3]。本例患者以腦炎及癡呆癥狀為主。NIID患者頭部MRI檢查結(jié)果具有特征性表現(xiàn)：DWI像可表現(xiàn)為沿皮質(zhì)髓質(zhì)交界處的高信號，高信號通常從額頂葉的前部開始，隨疾病進(jìn)展逐漸擴(kuò)散到額頂顳枕葉的后部，并沿皮質(zhì)髓質(zhì)交界處形成“雞冠狀”或“帶狀征”[4]。本例患者頭部MRI檢查結(jié)果可見皮層下的廣泛性對稱性弓性纖維損傷，病灶主要集中在皮層及髓質(zhì)交界區(qū)，形成飄帶狀，符合NIID的MRI特點(diǎn)。1968年 Lindenberg等首次報(bào)道在1例慢性進(jìn)展性神經(jīng)疾病患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi)存在核內(nèi)包涵體現(xiàn)象[1]。隨后多位學(xué)者通過尸檢研究，在直腸、神經(jīng)元、皮膚組織發(fā)現(xiàn)核內(nèi)嗜酸性的包涵體。2016年Sone等首次發(fā)布了NIID的診斷流程：患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)受累表現(xiàn)，結(jié)合頭MRI特征性的皮質(zhì)髓質(zhì)交界處病灶+皮膚活檢發(fā)現(xiàn)核內(nèi)包涵體泛素化陽性，在排除FMR1基因所致的脆性X染色體相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)(FXTAS)時(shí)，需考慮NIID[2]。NIID診斷流程的發(fā)布，使其發(fā)現(xiàn)率明顯增加。通過分析多個(gè)家族聚集發(fā)病及散發(fā)病例發(fā)現(xiàn)，人類特有的NOTCH2NLC基因5′端的GGC序列的重復(fù)擴(kuò)張會導(dǎo)致此類疾病[6-7]。本例患者經(jīng)皮膚活檢及基因檢測結(jié)果確診。目前，尚無可治愈或減緩NIID進(jìn)展的方法。