鹽酸莫西沙星片微生物限度檢查方法討論

楊美琴 蔡春燕 劉鵬 劉枕 馬仕洪 胡昌勤

(1 中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 100050；2 淄博市食品藥品檢驗(yàn)研究院，淄博 255086)

鹽酸莫西沙星屬于第四代喹諾酮類抗菌藥物，通過(guò)干擾細(xì)菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和Ⅳ影響細(xì)菌的繁殖代謝，有廣譜殺菌作用[1]。目前，鹽酸莫西沙星片在國(guó)內(nèi)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于上呼吸道感染、尿路感染、前列腺感染等臨床治療，效果良好[2-7]。

2014年，鹽酸莫西沙星片在國(guó)內(nèi)首次獲批進(jìn)口；2018年國(guó)內(nèi)研制的鹽酸莫西沙星片也獲批上市；截至2021年，國(guó)內(nèi)已有10個(gè)企業(yè)的鹽酸莫西沙星片獲批上市。監(jiān)管緊跟臨床需求[8]，作為成熟的上市藥品，鹽酸莫西沙星片微生物限度符合中國(guó)藥典的規(guī)定是對(duì)其最基本的質(zhì)量要求。但由于本品對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌，以及厭氧菌、抗酸菌、非典型病原菌都具有較好的抗菌作用，在微生物限度檢查時(shí)，較強(qiáng)的抑菌活性大大影響了方法的重現(xiàn)性、合理性。目前僅部分國(guó)產(chǎn)鹽酸莫西沙星片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確收載了微生物限度檢查方法。隨著喹諾酮類產(chǎn)品升級(jí)換代，此類抗菌藥物的微生物限度檢查難度會(huì)不斷增加，因此關(guān)于喹諾酮類抗生素、包括鹽酸莫西沙星的微生物限度檢查方法討論一直都是相關(guān)領(lǐng)域關(guān)注和討論的技術(shù)難點(diǎn)[9-17]。

本文基于2021年鹽酸莫西沙星片國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果，在匯總不同藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載的微生物限度檢查方法的基礎(chǔ)上，參考文獻(xiàn)研究結(jié)果，討論該品種方法操作中可能存在的問(wèn)題，并針對(duì)日常檢驗(yàn)給出相對(duì)粗放、簡(jiǎn)便的檢查方法，提高該品種的檢驗(yàn)效率。本文的結(jié)果對(duì)其他喹諾酮類口服制劑微生物限度檢驗(yàn)控制工作亦有所啟示。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高壓滅菌器，Yamato-SQ510C/SQ810C；電子天平，Sartorius-CPA2202S-DS；生物安全柜，Thermo-12854FT；恒溫培養(yǎng)箱，Yamato-INC821C；薄膜過(guò)濾系統(tǒng)，Millipore-MILLIFLEX PLUS/EZSTREAM1。

1.2 試藥與耗材

pH7.0無(wú)菌氯化鈉蛋白胨緩沖液(北京三藥科技開(kāi)發(fā)公司，20210125)，0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液(石家莊四藥有限公司，2001033205)，胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基(對(duì)照培養(yǎng)基，135025-201803)，胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基(Merck，F(xiàn)0BB21915)，沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(上海諾狄生物科技有限公司，4333201224-14N)，六水合氯化鎂(Merck， A0725033837)，無(wú)水硫酸鎂(天津市大港億中化工廠，20050405)，羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD，北京華威銳科化工有限公司，HW20B1201-6)，聚山梨酯80(吐溫80，國(guó)藥化學(xué)試劑有限公司，20190919)，無(wú)菌濾杯(默克化工技術(shù)，

EFHAW10MS，F(xiàn)0JB82610C)。

1.3 菌種

銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)[CMCC(B)10104]；金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)[CMCC(B)26003]；大腸埃希菌(Escherichia coli)[CMCC(B)44102]；枯草芽胞桿菌(Bacillus subtilis)[CMCC(B)63501]；白念珠菌 (Candida albicans)[CMCC(F)98001]；黑曲霉 (Aspergillus niger)[CMCC(F)98003]來(lái)自中國(guó)食品藥品檢定研究院，中國(guó)醫(yī)學(xué)細(xì)菌保藏中心。

2 試驗(yàn)方法

2.1 方法比較

匯總各標(biāo)準(zhǔn)中微生物限度檢查方法的異同，包括：供試液制備用稀釋劑類型，需氧菌總數(shù)(TAMC)和大腸埃希菌檢查用供試液濃度、沖洗液及中和劑使用情況，霉菌和酵母菌總數(shù)(TYMC)的檢查條件。

2.2 鎂離子中和劑適用性討論

2.2.1 鎂離子與溶液的相容性

根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版四部通則配方，制備6種無(wú)菌溶液：0.9%氯化鈉溶液(NS)、pH7.0無(wú)菌氯化鈉蛋白胨緩沖液(PB)、pH6.8/7.2/7.6磷酸鹽緩沖液(PBS6.8/7.2/7.6)和0.1%蛋白胨水溶液(PW)。按照表1要求，在3個(gè)溫度條件下，觀察不同濃度的鎂離子在各溶液中是否產(chǎn)生沉淀，判斷其相容性。

2.2.2 鎂離子對(duì)微生物生長(zhǎng)的影響

采用TSA培養(yǎng)基，以表面涂布接種的方式，比較中國(guó)藥典規(guī)定的6株測(cè)試菌株在2種濃度氯化鎂條件下的回收率(表2)?；厥章试?0%～130%時(shí)，認(rèn)為相應(yīng)濃度的鎂離子則對(duì)測(cè)試菌株生長(zhǎng)無(wú)影響。氯化鎂溶液添加量不超過(guò)培養(yǎng)基體積的10%。

表2 TSA-鎂離子對(duì)微生物生長(zhǎng)的影響條件Tab.2 The condition of different TSA-magnesium affects the growth of test organisms

2.3 稀釋劑/沖洗液對(duì)微生物生長(zhǎng)的影響

在標(biāo)準(zhǔn)比較、文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，制備無(wú)菌1%HPCD-1%吐溫80-0.1 mol/L氯化鎂水溶液(HTMg)，測(cè)試該沖洗液滅菌后pH。在10 mL/支HTMg溶液中，分別接種表2列舉6種測(cè)試菌株1000 cfu/0.1 mL，分別在1 h、2 h進(jìn)行“HTMg-菌液”注皿計(jì)數(shù)，計(jì)算兩個(gè)時(shí)間相對(duì)于0 h的回收率，回收率在80%～130%則認(rèn)為沖洗液對(duì)測(cè)試菌株生長(zhǎng)無(wú)影響。

2.4 優(yōu)化的鹽酸莫西沙星片微生物限度檢查方法及適用性討論

以HTMg pH(7.0±0.2)溶液分別制備4個(gè)企業(yè)鹽酸莫西沙星片的1:10，1:100供試液。取1:100供試液上清，按1 mL/膜至100 mL HTMg pH(7.0±0.2)中，全量過(guò)濾后，以HTMg pH(7.0±0.2)沖洗3次(100mL/次)；將濾膜貼于TSA平板(含0.1 mol/L 氯化鎂)檢查需氧菌總數(shù)。取1:10供試液，按1 mL/皿，依法檢查霉菌和酵母菌總數(shù)；取1:10供試液上清液10 mL分膜過(guò)濾，按5 mL/膜至100 mL HTMg pH(7.0±0.2)中，全量過(guò)濾后，以HTMg pH(7.0±0.2)沖洗3次(100 mL/次)；取2膜至100 mL的TSB(0.1 mol/L氯化鎂)中，依法檢查大腸埃希菌。

制備5批次TSA培養(yǎng)基，其中Ab-A、Ab-Y為國(guó)外培養(yǎng)基，In-N為國(guó)產(chǎn)預(yù)制培養(yǎng)基；Ab-A-Mg、Ab-Y-Mg為含0.1 mol/L 氯化鎂的TSA平板。

TAMC和大腸埃希菌檢查在最后一次沖洗液添加約100 cfu測(cè)試菌株，計(jì)算回收率；TYMC，在供試液中添加測(cè)試菌株，計(jì)算回收率；回收率應(yīng)滿足藥典要求。

3 結(jié)果

3.1 方法分析匯總

對(duì)各企業(yè)鹽酸莫西沙星片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中微生物限度檢查方法的匯總結(jié)果見(jiàn)表3～4?？梢?jiàn)，由于莫西沙星對(duì)細(xì)菌具有非常強(qiáng)的抗菌活性，其對(duì)需氧菌總數(shù)(TAMC)、大腸埃希菌檢查需要綜合使用稀釋劑、中和劑、薄膜過(guò)濾等多種方式，才能滿足方法適用性的要求。

表3 需氧菌總數(shù)(TAMC)檢查方法匯總列表Tab.3 Summary of TAMC examination methods from different manufactures

在對(duì)TAMC的檢查中，稀釋劑、檢測(cè)量、薄膜過(guò)濾沖洗、TSA培養(yǎng)基是影響試驗(yàn)的關(guān)鍵因素：(1)稀釋劑：通過(guò)在供試液稀釋劑中添加離子/非離子中和劑(吐溫80、卵磷脂、HPCD、Mg2+)可抑制莫西沙星的活性，實(shí)現(xiàn)第一步預(yù)處理；(2)檢測(cè)量：檢測(cè)量大部分在0.01 g(1:100供試液1 mL/膜)，較低的檢測(cè)量可降低沖洗難度，但當(dāng)檢測(cè)量為0.001 g時(shí)，無(wú)論標(biāo)準(zhǔn)為1000 cfu/g或是2000 cfu/g，檢驗(yàn)結(jié)果均存在較大的誤判風(fēng)險(xiǎn)[18]；(3)薄膜沖洗過(guò)程：主要通過(guò)調(diào)整吐溫80、卵磷脂、Mg2+和沖洗量4個(gè)因素去除活性成分，沖洗量一般控制在400～1000 mL/膜；(4)TSA培養(yǎng)基：在培養(yǎng)基中添加Mg2+是進(jìn)一步抑制殘留于薄膜上的莫西沙星活性的關(guān)鍵。

大腸埃希菌的檢查條件與TAMC基本相同，但由于檢測(cè)量大(相當(dāng)于1 g樣品)，大多采用分膜的方式降低單膜過(guò)濾沖洗難度，總沖洗量一般控制在600～3200 mL不等(表4)。鑒于喹諾酮類藥物對(duì)真菌的抑制作用較弱，霉菌和酵母菌總數(shù)(TYMC)檢測(cè)的實(shí)際檢測(cè)量都在0.05～0.1 g，多采用直接接種法檢查(表4)。

表4 大腸埃希菌、霉菌和酵母菌總數(shù)(TYMC)檢查方法匯總列表Tab.4 Summary of Escherichia coli , TYMC examination methods from different manufactures

通過(guò)表3～4匯總可見(jiàn)，各標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法在使用時(shí)各有其特點(diǎn)，總體而言，對(duì)中和劑的使用尚有描述不甚明確的地方，如鎂離子(0.2%，12 g/L)的濃度，1:10供試液10 mL薄膜過(guò)濾的可操作性，鎂離子中和劑的添加方式，鎂離子液體在濾膜的作用時(shí)間控制等。

3.2 鎂離子中和劑的適用性考察

3.2.1 鎂離子與溶液的相容性

本部分討論的6種溶液可以分為兩類：不含磷酸鹽的NS與0.1%蛋白胨水溶液(PW)，含磷酸鹽的PB與3種PBS。含有磷酸鹽的4種溶液，在“2.2.1鎂離子與溶液的相容性”試驗(yàn)中，經(jīng)121℃、15 min滅菌，不同的鎂離子濃度條件下均產(chǎn)生沉淀；不含磷酸鹽的2種溶液在此條件下無(wú)沉淀；說(shuō)明鎂離子與磷酸鹽體系在滅菌過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生沉淀。

在57℃條件下，NS、PW和PBS6.8未見(jiàn)沉淀，PB、PBS7.2、PBS7.6在0.05 mol/L及以上濃度都有沉淀產(chǎn)生(表5)。但室溫條件下，各溶液均未產(chǎn)生肉眼可見(jiàn)沉淀。

表5 57℃條件下3種溶液與鎂離子相容性結(jié)果Tab.5 The results of compatibility between magnesium and solution at 57℃

上述結(jié)果提示，鎂在堿性和磷酸鹽系統(tǒng)中，加熱易發(fā)生沉淀。這也是表3中，鎂離子大多要求在使用時(shí)添加的原因。

3.2.2 鎂離子對(duì)微生物生長(zhǎng)的影響

鎂離子對(duì)微生物生長(zhǎng)的影響不僅與鎂離子濃度有關(guān)，也與鎂離子存在時(shí)TSA對(duì)微生物的促生長(zhǎng)能力有關(guān)。由表6可見(jiàn)，大部分條件下“TSA-鎂離子”培養(yǎng)條件對(duì)測(cè)試菌株的生長(zhǎng)沒(méi)有影響，但當(dāng)鎂離子在培養(yǎng)基中大的濃度等于或高于0.2 mol/L時(shí)，枯草芽胞桿菌的生長(zhǎng)受抑制；當(dāng)鎂離子濃度達(dá)0.3 mol/L時(shí)，大腸埃希菌回收率為0。文獻(xiàn)[9]在無(wú)菌檢查工作中，也證實(shí)0.1 mol/L鎂離子具有較好的中和效果且對(duì)微生物生長(zhǎng)無(wú)影響。

表6 TSA-鎂離子對(duì)微生物生長(zhǎng)的影響Tab.6 The basic attribute of magnesium reagent

3.3 稀釋劑/沖洗液對(duì)微生物生長(zhǎng)的影響

溶解性更好、沖洗效率更高的稀釋劑/沖洗液是提高薄膜過(guò)濾法效率的重要因素。為了更好地滿足實(shí)際操作及固化程序，經(jīng)測(cè)試，pH未經(jīng)調(diào)試的1%HPCD-1%吐溫80～0.1 mol/L氯化鎂水溶液(HTMg)，121℃，15 min滅菌后pH約為5.2。此時(shí)，雖然HTMg呈偏酸性，但6株測(cè)試菌株2 h內(nèi)回收率穩(wěn)定，提示HTMg可作為稀釋劑/沖洗液使用，詳見(jiàn)表7。為更好的滿足實(shí)際操作并固化操作程序，可適當(dāng)調(diào)整該稀釋劑/沖洗液pH用于檢驗(yàn)工作。

表7 稀釋劑/沖洗液適用性檢查結(jié)果(%)Tab.7 The suitability results of diluent/flushing fluid(%)

3.4 優(yōu)化的鹽酸莫西沙星片微生物限度檢查方法適用性結(jié)果

4個(gè)企業(yè)的產(chǎn)品按照“2.4”中優(yōu)化的鹽酸莫西沙星片微生物限度檢查方法進(jìn)行檢驗(yàn)，TAMC、TYMC計(jì)數(shù)方法條件下，白念珠菌和黑曲霉回收率均在80%～130%范圍；大腸埃希菌檢查的陽(yáng)性對(duì)照則生長(zhǎng)良好。

TAMC檢驗(yàn)時(shí)，測(cè)試細(xì)菌的回收情況隨產(chǎn)品處方的差異、培養(yǎng)基差異而表現(xiàn)出略有不同(表8)：①含有鎂離子的TSA對(duì)測(cè)試菌株的回收更優(yōu)，提示鎂離子對(duì)于濾膜殘留的活性組分有顯著的中和效果。②不含鎂離子的3種TSA培養(yǎng)基，雖然均可滿足培養(yǎng)基適用性的要求，但當(dāng)殘留有莫西沙星時(shí)，生長(zhǎng)情況不盡相同；總體而言，金黃色葡萄球菌和枯草芽胞桿菌兩個(gè)測(cè)試菌株可以更敏感地反映檢驗(yàn)系統(tǒng)對(duì)莫西沙星的去除效率。③相同的沖洗系統(tǒng)對(duì)不同企業(yè)產(chǎn)品的沖洗效率差異較大，提示制劑處方的差異對(duì)檢測(cè)方法具有一定的影響。

表8 各企業(yè)鹽酸莫西沙星片TAMC檢查測(cè)試細(xì)菌回收率結(jié)果(%)Tab.8 The test strain recovery of TAMC method used for moxifloxacin hydrochloride tablet of different manufactures(%)

TAMC和大腸埃希菌檢驗(yàn)用的供試液為不均一的混懸溶液，供試液的顆粒物影響薄膜過(guò)濾的效率。因此，薄膜過(guò)濾時(shí)候可將供試液稍靜置，取上清液檢測(cè)。這也是表3中部分方法要求使用上清液的原因。通常供試液靜置0.5 min就能達(dá)到較好分離顆粒的效果。

綜上所述，本優(yōu)化方法的沖洗量為400 mL/膜，采用含鎂離子(0.1 mol/L)TSA檢查T(mén)AMC；大腸埃希菌檢查的沖洗量為800 mL/2膜，接種于含鎂離子(0.1 mol/L)TSB中。稀釋劑與沖洗液一致，便于標(biāo)準(zhǔn)化制備，較表3～4中的大部分方法更為簡(jiǎn)便。本優(yōu)化方法適用4個(gè)企業(yè)的鹽酸莫西沙星片微生物限度檢查，方法具有良好的粗放性。

4 討論

4.1 中和劑

4.1.1 鎂離子

雖然鎂離子可顯著提高檢查方法的沖洗效率[19]，但本文結(jié)果提示，鎂離子與沖洗液、培養(yǎng)基都存在相容性問(wèn)題，在使用環(huán)節(jié)有諸多需要注意的事項(xiàng)。相對(duì)準(zhǔn)確的鎂離子濃度直接影響方法的重現(xiàn)性。

無(wú)水硫酸鎂常用作干燥劑，無(wú)水氯化鎂也有較強(qiáng)的引濕性。由表9可見(jiàn)，含鎂試劑水合物分子量大約是無(wú)水物的2倍，若簡(jiǎn)單以質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示鎂離子的實(shí)際含量，常易導(dǎo)致鎂離子濃度出現(xiàn)偏差。由于結(jié)晶水的差異，且水合物的溶質(zhì)體積較大，因此不建議使用百分質(zhì)量濃度的方式標(biāo)示實(shí)際的用量。應(yīng)用時(shí)，建議采用容量瓶準(zhǔn)確配制特定濃度的濃溶液，使用時(shí)按比例稀配至培養(yǎng)基或沖洗液中，以保證離子濃度的準(zhǔn)確。鎂離子濃溶液添加至培養(yǎng)基時(shí)，為保證培養(yǎng)基體系的穩(wěn)定性，建議添加量不超過(guò)培養(yǎng)基體積的10%。

表9 含鎂試劑基本屬性Tab.9 The basic attribute of magnesium reagent

4.1.2 吐溫80、卵磷脂和羥丙基β環(huán)糊精

喹諾酮類抗生素分子基本骨架均為氮(雜)雙并環(huán)結(jié)構(gòu)，水溶性差，成鹽后可提高其生物利用度[20]。表3～4以及“2.4”的方法都是以水為基質(zhì)的體系，部分藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的方法中采用了吐溫80(聚山梨酯80)、卵磷脂、羥丙基β環(huán)糊精(HPCD)提高抑菌活性組分在稀釋劑/沖洗液中的溶解性，提高沖洗效率去除抑菌成分。

吐溫80為非離子表面活性劑，卵磷脂為兩性離子表面活性劑，羥丙基β環(huán)糊精(HPCD)作為包合材料[21-23]在藥物制劑增溶、穩(wěn)定等方面有廣泛的應(yīng)用。

但吐溫80和卵磷脂在水系統(tǒng)中，需要注意乳化效果以保證溶液均一。例如，吐溫80在稀釋劑/沖洗液中滅菌后容易沉底，需要搖勻；卵磷脂若未經(jīng)充分乳化立即滅菌，則易結(jié)塊，難以保證其增溶效果。

4.2 離子濃度、濾膜及培養(yǎng)基

“2.2.1鎂離子與溶液的相容性”中的5種溶液均含有無(wú)機(jī)鹽離子，其中pH7.0氯化鈉蛋白胨緩沖液和0.9%氯化鈉溶液中鈉離子的濃度大概0.15 mol/L ；3種PBS均含鈉、鉀離子，兩種陽(yáng)離子總濃度在PBS6.8中約0.001 mol/L ，在PBS7.2中約0.06 mol/L ，在PBS7.6中約0.05 mol/L 。據(jù)此，結(jié)合“2.2.2鎂離子對(duì)微生物生長(zhǎng)的影響”的結(jié)果，確定優(yōu)化方法中稀釋劑/沖洗液僅含氯化鎂一種無(wú)機(jī)鹽，適當(dāng)以氫氧化鈉調(diào)pH，陽(yáng)離子總體濃度約為0.1 mol/L 。

不同供應(yīng)商的濾器、濾杯可能采用不同尺寸、不同材質(zhì)的過(guò)濾薄膜(醋酸纖維素膜/尼龍膜/聚偏二氟乙烯膜等)，在進(jìn)行測(cè)試菌株的回收檢查時(shí)，可能會(huì)影響方法重現(xiàn)。本文采用的濾膜是混合纖維素膜(直徑47 mm)，未對(duì)其他薄膜材質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。表6和表8中涉及的TSA培養(yǎng)基均滿足培養(yǎng)基適用性檢查的要求，但當(dāng)培養(yǎng)基系統(tǒng)出現(xiàn)選擇性因素(高濃度鎂離子、殘留的抑菌活性組分)，也會(huì)造成上述測(cè)試菌株的回收失敗。因此，當(dāng)采用不同的濾器及培養(yǎng)基時(shí)，應(yīng)考慮方法的重復(fù)性。

4.3 對(duì)產(chǎn)品污染微生物的控制

對(duì)藥品生產(chǎn)的全過(guò)程控制包括原輔料前端控制、生產(chǎn)環(huán)境潔凈控制、生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證、人員衛(wèi)生防護(hù)、生產(chǎn)過(guò)程取樣檢測(cè)等環(huán)節(jié)。目前，微生物污染已經(jīng)不是化學(xué)藥品口服固體制劑終產(chǎn)品的主要質(zhì)量問(wèn)題。本次抽驗(yàn)涉及上述4個(gè)企業(yè)共28批樣品，微生物限度檢查結(jié)果全部符合《中國(guó)藥典》的規(guī)定。

《中國(guó)藥典》2020年版四部通則9202中已明確對(duì)諸如鹽酸莫西沙星片等化學(xué)口服固體制劑，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、回顧性驗(yàn)證，可不進(jìn)行批批放行檢驗(yàn)。針對(duì)本品，若執(zhí)行不定期檢驗(yàn)，應(yīng)有完整合理的質(zhì)量保障體系保證每批產(chǎn)品均符合微生物限度的規(guī)定，應(yīng)有重現(xiàn)性好、易操作的檢測(cè)方法保證檢測(cè)結(jié)果的有效性。

由本文結(jié)果可見(jiàn)，本品不同標(biāo)準(zhǔn)中收載的微生物限度檢查方法還存在不甚明確的地方，可能導(dǎo)致實(shí)際執(zhí)行中檢查方法不可重現(xiàn)的情況。對(duì)此，建議各企業(yè)質(zhì)控部門(mén)完善各自SOP，例如TAMC檢查時(shí)，隨行以金黃色葡萄球菌、枯草芽胞桿菌作為陽(yáng)性對(duì)照菌確認(rèn)檢驗(yàn)條件的有效性等。

本文優(yōu)化的鹽酸莫西沙星片的微生物限度檢查方法，適用于4個(gè)企業(yè)的產(chǎn)品，在一定程度上反映了方法本身良好的粗放性、便捷性。但通過(guò)本文的討論，更希望質(zhì)控人員能結(jié)合各自具體的產(chǎn)品，制訂各自更具有執(zhí)行性的SOP，提高自有方法的可執(zhí)行性及穩(wěn)定性。