中藥治療頸動脈粥樣硬化臨床隨機對照試驗設(shè)計與評價技術(shù)規(guī)范（2021版）的解讀*

李賀，姬寒蕊，吳圣賢

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病二區(qū)，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)，北京 100700）

頸動脈粥樣硬化（CAS）是指頸動脈由于動脈粥樣硬化造成的狹窄或閉塞性疾病，是全身性動脈硬化在頸動脈的表現(xiàn)，是缺血性卒中的主要病理生理基礎(chǔ)[1]。頸動脈斑塊的全球患病率逐年升高[2]，已成為威脅人類健康的重要因素。臨床實踐顯示，中藥治療動脈粥樣硬化具有極大潛力，在改善CAS患者的癥狀、消退斑塊、減少腦血管急性事件等方面均具優(yōu)勢，但尚缺乏大規(guī)模、高質(zhì)量、高證據(jù)級別的臨床試驗。已開展的部分臨床試驗在總體設(shè)計、診斷與辨證標準、有效性及安全性評價等方面存在一定缺陷。2021年由中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中藥治療CAS臨床隨機對照試驗設(shè)計與評價技術(shù)規(guī)范（2021版）》（團體標準發(fā)布號：T/CACM 1353-2021，以下簡稱《規(guī)范》），是業(yè)內(nèi)首個具有中醫(yī)特色的CAS隨機對照試驗設(shè)計規(guī)范?！兑?guī)范》對試驗設(shè)計中有關(guān)臨床定位、總體設(shè)計、療程設(shè)計、中西醫(yī)診斷標準、有效性及安全性評價等方面進行了詳細的規(guī)范，填補了該領(lǐng)域的空白，為中藥治療CAS臨床試驗設(shè)計與有效性、安全性評價的準確性和規(guī)范性提供了有力指導(dǎo)。本文將對《規(guī)范》中的重點內(nèi)容進行系統(tǒng)梳理與解讀，以期為中藥治療CAS的臨床試驗提供幫助與指導(dǎo)。

1 關(guān)于試驗總體設(shè)計

CAS中藥臨床試驗，尤其是確證性試驗，應(yīng)采用隨機雙盲、安慰劑和/或陽性藥物平行對照、多中心臨床研究的設(shè)計方法。無論何種定位，均可設(shè)計劑量探索試驗，觀察不同劑量下的受試者有效性與耐受性，評估風險-效益關(guān)系。

雖部分研究證明強化藥物治療對于CAS具有一定的效果[3]，但目前對于頸動脈斑塊本身尚缺少標準的藥物治療方法，故推薦采用安慰劑對照，或包括安慰劑和陽性藥在內(nèi)的三臂試驗設(shè)計。不少研究表明，強化他汀類藥物可消退CAS斑塊，如需設(shè)置陽性藥物，建議選擇強化他汀[4]。為控制混雜與選擇性偏倚，建議臨床試驗采用合理的隨機化。為保證試驗中心效應(yīng)可控，建議按照研究中心做隨機化分層。

《規(guī)范》指出，CAS的臨床試驗，若選擇二維超聲作為主要結(jié)局指標的測量方式，則應(yīng)對超聲測量者進行設(shè)盲。盲法的目的是為了控制偏倚，是否造成偏倚取決于確定結(jié)局指標的標準是否組間不同、以及受試者與研究者在得知分組后是否影響結(jié)局指標的測量。對于CAS而言，一般的超聲檢查具有一定的測量偏倚，同時若檢查者知道分組信息，則將嚴重影響試驗質(zhì)量，故對超聲測量者設(shè)盲十分必要。

樣本量估算方面，《規(guī)范》建議根據(jù)試驗藥物臨床研究預(yù)試驗數(shù)據(jù)、中藥相關(guān)前期研究數(shù)據(jù)來進行樣本含量估算。這是因為在沒有研究干預(yù)措施預(yù)試驗的數(shù)據(jù)時，若選擇西藥的臨床研究數(shù)據(jù)作為中藥干預(yù)措施的樣本量估算，往往得到因樣本量不足，導(dǎo)致95%置信區(qū)間過寬、無統(tǒng)計學(xué)差異的陰性結(jié)果。

2 關(guān)于臨床定位、受試人群與結(jié)局指標的選擇

CAS斑塊的形成與致病機制十分復(fù)雜，其病理生理機制涉及血管內(nèi)皮細胞功能障礙、平滑肌細胞增生和遷移、脂質(zhì)沉積、炎性細胞浸潤等一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成、管腔狹窄或血栓脫落，造成終末器官缺血[5-6]，不同的藥物往往針對CAS不同的疾病階段或病理類型，故在進行中藥治療CAS的試驗設(shè)計前，應(yīng)首先根據(jù)藥物的組方特點、臨床應(yīng)用經(jīng)驗和既往研究結(jié)果，明確試驗藥物著重解決的是頸動脈斑塊哪一類的病理變化，即應(yīng)首先明確試驗藥物的臨床定位，不同的臨床定位直接關(guān)系到不同受試人群的選擇及主要結(jié)局指標的選擇。

頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）是動脈粥樣硬化的早期病變，IMT與斑塊厚度被廣泛用作亞臨床動脈粥樣硬化的早期替代標志物和未來死亡與心血管事件的強預(yù)測因子[7]。此外，斑塊機械穩(wěn)定程度亦是動脈血栓性閉塞等急性腦血管事件的重要危險因素[8]，其受到斑塊潰瘍大小、脂質(zhì)壞死核體積、斑塊內(nèi)出血體積等多重因素影響。綜上，針對CAS斑塊的中藥臨床試驗，其定位主要分為3類：一是定位于減輕頸動脈內(nèi)中膜增厚的試驗；二是定位于穩(wěn)定CAS斑塊的試驗；三是定位于消退CAS斑塊的試驗。制定入選標準及主要結(jié)局指標時：1）定位于減輕頸動脈內(nèi)中膜增厚的試驗，應(yīng)在納入標準中明確內(nèi)中膜增厚的程度，以平均內(nèi)中膜厚度為主要終點。2）定位于穩(wěn)定CAS斑塊的試驗，一般應(yīng)限定斑塊潰瘍大小、或脂質(zhì)壞死核體積、或斑塊內(nèi)出血體積等，以明確斑塊的易損特征和嚴重程度。以用藥后潰瘍大小、脂質(zhì)壞死核體積、或斑塊內(nèi)出血體積[9-12]為主要終點。需要注意的是，鈣化應(yīng)被認為是使斑塊不穩(wěn)定的進行性病理過程，鈣化程度并不是斑塊穩(wěn)定的強制標準[13]。3）定位于消退CAS斑塊的試驗，應(yīng)對目標斑塊位置加以限定，以便準確評估斑塊厚度或狹窄程度，如要求斑塊位于雙側(cè)頸總動脈起始部和球部之間，或頸內(nèi)動脈C1段等。以超聲“橫切斑塊厚度”為主要終點。

3 關(guān)于診斷與辨證標準

CAS主要基于血管超聲做出診斷，一般不需要其他理化檢查，其診斷標準建議采用CAS的超聲診斷標準[14]，并使用頸動脈高分辨核磁（HRMRI）評估頸動脈斑塊易損性。

中醫(yī)證候的診斷標準主要來源于診斷性試驗，一個臨床試驗的納入標準如果參考了敏感度與特異度欠佳的診斷標準，則嚴重影響這個研究結(jié)果的可靠性及可推廣性。但目前國內(nèi)尚無可供參考的診斷性試驗，并且中醫(yī)學(xué)缺乏對CAS的詳細記載[15]，其導(dǎo)致的偏癱、麻木、口舌歪斜等癥狀可歸于中風等疾病范疇，并無獨立的辨病辨證標準。起草組綜合近年來相關(guān)研究結(jié)果，將CAS分為氣滯痰凝證、氣虛痰凝證、痰瘀互結(jié)證、氣虛痰瘀證、肝陽痰瘀證、瘀毒互結(jié)證，可供參考[3-4，9-10，16-19]，詳見表1。

表1 CAS中醫(yī)辨證標準Tab.1 Chinese medicine syndrome differentiation criteria for carotid atherosclerosis

4 關(guān)于給藥方案

既往臨床研究表明，中藥口服制劑劑量小，生藥含量少，起效較慢，加之CAS病程長、治療難度大，故短時間內(nèi)難以達到治療目的。故建議中藥治療CAS臨床隨機對照試驗療程采用長療程設(shè)計，并根據(jù)不同的臨床定位以及療效預(yù)期來選擇合適的治療方式以及療程：定位于減輕頸動脈內(nèi)中膜增厚的試驗，療程一般設(shè)計為6～24個月；定位于穩(wěn)定CAS斑塊的試驗，療程可設(shè)計3～18個月；定位于消退CAS斑塊的試驗，療程一般需要6～24個月（根據(jù)前期臨床研究結(jié)果制定），甚至更長。用法用量方面則建議以前期臨床常用劑量為基礎(chǔ)，推薦進行劑量探索研究。

5 關(guān)于有效性評價

5.1 結(jié)局指標的評估手段 定位于減輕頸動脈內(nèi)中膜增厚的試驗以及定位于穩(wěn)定CAS斑塊的試驗，需要評估IMT、頸動脈斑塊大小、數(shù)量及部位等，有多種影像學(xué)手段可供選擇，包括數(shù)字減影血管造影（DSA）、HRMRI、彩色多普勒超聲、血管內(nèi)超聲等。因血管內(nèi)超聲、DSA為有創(chuàng)檢查，臨床應(yīng)用不多。HRMRI與彩色多普勒超聲技術(shù)具有安全無創(chuàng)、操作便捷和檢查結(jié)果迅速等優(yōu)勢，將其應(yīng)用于CAS檢查評估中能夠發(fā)揮顯著效果，建議作為評估患者IMT、頸動脈斑塊大小、數(shù)量及部位的主要手段。

定位于穩(wěn)定CAS斑塊的試驗，應(yīng)以影像學(xué)評估斑塊易損性為主。易損斑塊是一類具有血栓形成傾向或極有可能快速進展成“罪犯斑塊”的動脈粥樣硬化斑塊，斑塊內(nèi)出血[20]、薄/破裂纖維帽、斑塊炎癥等是其重要特征[21]。HRMRI可準確鑒別易損斑塊成分特征，有良好的可靠性及高靈敏度、特異度[22]，故建議使用HRMRI評估斑塊易損性，并使用核磁共振動脈硬化斑塊分析系統(tǒng)（MRI-PlaqueView）[23]進行分析。此外，超聲雙功掃描（USDS）也可作為研究頸動脈疾病和CAS患者腦血管疾病發(fā)展風險評估的標準。USDS是一種經(jīng)濟、無創(chuàng)且可信準確的方法，可用于評估血管通暢性和直徑，以及可視化血管壁厚度和血管周組織[13]。

5.2 結(jié)局指標的選擇與療效評價標準 試驗的主要結(jié)局指標包括橫切斑塊厚度、潰瘍大小、脂質(zhì)壞死核心、斑塊內(nèi)出血體積、平均內(nèi)中膜厚度等，具體結(jié)局指標及選擇方法見1.2。需要注意的是，血脂與高敏C反應(yīng)蛋白、白介素-6等炎性因子指標是認可度較高、與CAS終點事件相關(guān)的指標，可為機制研究提供基礎(chǔ)，可用于臨床研究的二次分析。但因這些指標不能直接反應(yīng)斑塊本身，故不建議用于療效評價。

在中藥治療CAS的試驗設(shè)計中，不同的臨床定位的試驗對應(yīng)著不同的主要結(jié)局指標：1）定位于減輕頸動脈內(nèi)中膜增厚的試驗，以平均內(nèi)中膜厚度為主要終點，建議采用彩色多普勒超聲檢測雙側(cè)頸總動脈分叉近端1 cm和2 cm，雙側(cè)頸內(nèi)動脈分叉遠端1 cm，共4個部位內(nèi)中膜厚度的平均值，治療后該指標較前下降者視為有效。2）定位于穩(wěn)定CAS斑塊的試驗，以用藥后潰瘍大小、脂質(zhì)壞死核體積、或斑塊內(nèi)出血體積為主要終點。這些指標較前改善者視為有效。潰瘍大小建議以彩色二維灰階成像下檢測潰瘍最大深度和潰瘍長度為準。脂質(zhì)壞死核體積與斑塊內(nèi)出血體積建議使用HRMRI檢測，并用核磁共振動脈硬化斑塊分析系統(tǒng)（MRI-Plaque View）等進行分析。3）定位于消退CAS斑塊的試驗，以超聲“橫切斑塊厚度”為主要終點，建議以彩色多普勒超聲檢測雙側(cè)（頸總動脈起始部和球部之間）最大斑塊的厚度（橫切視圖）。該指標較治療前下降者視為有效。中醫(yī)證候療效評價可依據(jù)本《規(guī)范》指定的中醫(yī)癥狀分級量化表（見表2）來計算減分率。

表2 基于證候的CAS癥狀分級量化列表Tab.2 Syndrome-based quantitative list of symptom grading of carotid atherosclerosis

6 關(guān)于安全性觀察

藥物不良反應(yīng)方面，應(yīng)根據(jù)試驗藥物的特點和前期安全性研究基礎(chǔ)（包括同類品種），對可能的毒性靶器官的安全性指標進行密切觀察。試驗過程中若遇到可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)（SUSAR）時，應(yīng)當立即記錄并分析評估[24]。

CAS中藥臨床試驗的安全性評價，除《中藥新藥臨床有效性研究的一般原則》[16]要求的臨床不良事件、血常規(guī)和尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等通用安全性指標外，還應(yīng)根據(jù)處方特點及目標定位、臨床前毒性試驗結(jié)果等，選擇具有針對性的觀測指標。針對惡化率等不利指標，如出血事件、住院率等，可作為安全性評價指標重點觀察，“橫切斑塊厚度、潰瘍大小、脂質(zhì)壞死核心、斑塊內(nèi)出血體積、平均內(nèi)中膜厚度”這些是有效性評價指標，它們之間的聯(lián)系可以具體分析。

7 總結(jié)與展望

CAS是頸動脈狹窄、腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的重要原因，是威脅人類健康的重要因素。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球30～79歲人群頸動脈斑塊的患病率估計為21.1%[2]，尋找安全有效的CAS治療手段仍是目前的熱點問題。中藥治療CAS具有獨特優(yōu)勢，但因中醫(yī)辨證論治的復(fù)雜性以及相關(guān)臨床試驗設(shè)計規(guī)范的缺乏，嚴重影響了中藥治療CAS療效評價等方面的規(guī)范性與準確性，導(dǎo)致研究結(jié)論的證據(jù)級別較低且推廣性較差，使中藥在治療CAS方面難以發(fā)揮應(yīng)有優(yōu)勢。本《規(guī)范》及《規(guī)范》解讀的發(fā)布，可為中藥治療CAS臨床試驗提供統(tǒng)一標準，助于高質(zhì)量研究結(jié)果的產(chǎn)生?！兑?guī)范》在講述CAS臨床試驗規(guī)范化設(shè)計的基礎(chǔ)上，著重突出了中醫(yī)藥特色，將中醫(yī)辨證論治、中藥特性、中醫(yī)改善癥狀等特點與頸動脈硬化的機制、診斷、有效性及安全性評價等方面有機融合，填補了本領(lǐng)域中醫(yī)特色CAS試驗設(shè)計規(guī)范的空白，從而進一步推動中醫(yī)藥發(fā)展。