從肝論治中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療三陰性乳腺癌Meta分析

朱顯鳴，羅 莉，唐東昕

(1.貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550002；2.貴州省中醫(yī)腫瘤傳承與科技創(chuàng)新 人才基地，貴州 貴陽 550002；3.貴航貴陽醫(yī)院，貴州 貴陽 550027)

乳腺癌是女性最易患的惡性腫瘤，也是腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因之一[1]。TNBC是指術(shù)后癌組織病理檢查雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和原癌基因Her-2均不表達的乳腺癌[2]，臨床上較其他亞型乳腺癌更易復(fù)發(fā)、侵襲和轉(zhuǎn)移?；熥鳛槟壳拔ㄒ豢尚械南到y(tǒng)化治療[3]，雖然能有效控制TNBC腫瘤體積，起到延緩病情發(fā)展的作用，但是患者常出現(xiàn)化療耐藥及相關(guān)毒副反應(yīng)，影響預(yù)后及身心健康。研究表明TNBC化療過程中輔以中藥可以增效減毒，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，加強化療療效，提高患者生活質(zhì)量[4]。

中醫(yī)學認為三陰性乳腺癌歸屬于“乳巖”范疇，朱震亨《格致余論》云：“憂怒郁悶，昕夕累積……遂成隱核?！盵5]肝主疏泄功能失常，氣郁不散聚結(jié)乳房，長此以往漸成乳巖[6]。臨床上使用從肝論治的中藥復(fù)方輔助化療治療TNBC，有改善患者臨床癥狀、減少不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量、降低患者復(fù)發(fā)率等優(yōu)點，但也存在研究量本樣小、結(jié)果穩(wěn)定性差、說服力不足等缺點。因此，本研究收集現(xiàn)有從肝論治的中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療TNBC的臨床研究，使用Meta分析評價從肝論治的中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療TNBC的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以中文檢索詞：“三陰性乳腺癌”“中藥復(fù)方”“疏肝”“從肝論治”等，英文檢索詞：“Triple Negative Breast Cancer”“Chinese Herbal Compound”“Soothing the Liver”“the Treatment from Liver”等，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、Pubmed等數(shù)據(jù)庫，時間為建庫至2021年4月1日，所有檢索均根據(jù)各數(shù)據(jù)庫采用相應(yīng)的主題詞、題名或關(guān)鍵詞和常用字段進行檢索。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①研究對象：TNBC確診患者；②干預(yù)方式：對照組：單純化療，實驗組：對照組+從肝論治的中藥復(fù)方；③研究類型：公開發(fā)表的隨機對照文獻；④結(jié)局指標：TNBC實體瘤近期有效率、生活質(zhì)量、消化道反應(yīng)發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率、KPS、5年生存率、T細胞亞群計數(shù)必須至少包括其中一項指標。

排除標準：①研究對象與TNBC無關(guān)；②非臨床隨機對照研究；③研究數(shù)據(jù)不明確，有明顯錯誤；④試驗組還存在其他中醫(yī)手段；⑤無法獲取全文的研究。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

2名研究人員分別按檢索關(guān)鍵詞于指定數(shù)據(jù)庫全面搜集文獻，過程中若對文獻是否該被納入意見不統(tǒng)一，則請第3名研究人員進行裁斷并核對所有文獻是否合格，最終收集每項研究中第一作者姓名、研究年份、樣本量等相關(guān)數(shù)據(jù)，整理并記錄到Excel表格。

1.4 觀察指標

主要觀察兩組治療后的TNBC實體瘤近期有效率、生活質(zhì)量、消化道反應(yīng)發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率、KPS、5年生存率、T細胞亞群計數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學處理與質(zhì)量評價

采用RevMan 5.3軟件對納入研究進行Meta分析。計數(shù)資料以相對危險度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示；計量資料以均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。當P>0.10，I2<50%時表示文獻異質(zhì)性無統(tǒng)計差異，采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之，則采取隨機效應(yīng)模型進行分析。采用 RevMan 5.3 軟件中漏斗圖，檢驗文獻發(fā)表偏倚情況。使用RevMan 5.3軟件當中的Cochrane風險評估工具，對符合納入標準的文獻進行風險評估，并繪制偏倚風險總結(jié)圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程

初檢共檢出文獻1 768篇，經(jīng)過逐一篩選后最終納入22篇文獻，總共納入1 540名患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征

共計納入22篇研究文獻，1 540例研究對象，實驗組(從肝論治為主的中藥復(fù)方聯(lián)合化療組)772例研究對象，對照組(單純化療組)768例研究對象。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

3 文獻質(zhì)量評價

本研究納入的22篇文獻研究中有19項研究[10-14，16-28，30]提到隨機分組，其中9項研究[11，16，20，22，24-25，27-29]僅提及隨機分組，9項研究[10，13-14，17-19，23，26，30]明確指出采用隨機數(shù)字表法，1項研究[12]明確指出采用隨機數(shù)字生成器，有3項研究[9，15，29]未提隨機。5項研究[9，11，16，21，24]涉及“分配隱藏”。22項研究均未詳細提及“實施偏倚”“測量偏倚”?！半S訪偏倚”條目下有1項研究12報告患者脫落情況，并詳細報告脫落原因。22項研究結(jié)局指標數(shù)據(jù)報告均完整，均未報告偏倚。22項研究均未詳細描述是否存在其他偏倚來源。納入文獻偏倚風險見圖2。

4 Meta分析結(jié)果

4.1 實體瘤近期有效率

共有21項研究[1-17，18-30]報道了實體瘤近期有效率，實驗組718例研究對象，對照組708例研究對象，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.12，I2=28%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示[RR=1.46，95%CI：(1.33，1.60)]合并效應(yīng)檢驗Z=7.84，P<0.000 01，說明試驗組顯著優(yōu)于對照組。見圖3。

4.2 生活質(zhì)量

3項研究[11，24，26]使用了SF-36健康調(diào)查簡表，實驗組89例研究對象，對照組88例研究對象，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=88%)，采用隨機定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示[MD=15.80，95%CI：(14.85，16.76)]合并效應(yīng)檢驗Z=32.40，P<0.000 01，說明試驗組顯著優(yōu)于對照組。見圖4。

4.3 消化道反應(yīng)發(fā)生率

共有12項研究[9，13-14，16，18-21，23，25，27，30]報道了消化道反應(yīng)發(fā)生率，實驗組414例研究對象，對照組 414例研究對象，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.10，I2=36%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示[RR=0.70，95%CI：(0.62，0.79)]合并效應(yīng)檢驗Z=5.65，P<0.000 01，說明試驗組顯著優(yōu)于對照組。見圖5。

圖2 納入文獻偏倚風險

圖3 從肝論治中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療TNBC實體瘤近期有效率Meta分析

圖4 從肝論治中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療TNBC生活質(zhì)量Meta分析

圖5 從肝論治中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療TNBC消化道反應(yīng)發(fā)生率Meta分析

4.4 骨髓抑制發(fā)生率

共有11項研究[9，14，16，18-21，23，25，27，30]報道了骨髓抑制發(fā)生率，實驗組382例研究對象，對照組381例研究對象，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.10，I2=37%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示[RR=0.70，95%CI：(0.60，0.81)]合并效應(yīng)檢驗Z=4.75，P<0.000 01，說明試驗組顯著優(yōu)于對照組。見圖6。

圖6 從肝論治中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療TNBC 骨髓抑制發(fā)生率Meta分析

4.5 KPS

共有3項研究[12，19，28]報道了KPS，實驗組104例研究對象，對照組97例研究對象，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.18，I2=42%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示[MD=8.80，95%CI：(7.27，10.32)]合并效應(yīng)檢驗Z=11.30，P<0.000 01，說明試驗組顯著優(yōu)于對照組。見圖7。

圖7 從肝論治中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療TNBC KPS Meta分析

4.6 5年生存率

共有2項研究[17，22]報道了 5年生存率，實驗組98例研究對象，對照組98例研究對象，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.40，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示[RR=1.30，95%CI：(1.08，1.55)]合并效應(yīng)檢驗Z=2.86，P=0.004，說明試驗組優(yōu)于對照組。見圖8。

圖8 從肝論治中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療TNBC 5年生存率Meta分析

4.7 T細胞亞群計數(shù)

共有4項研究[13，20，23，30]報道了 T細胞亞群計數(shù)，實驗組138例研究對象，對照組138例研究對象，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=100%)，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示[MD=2.44，95%CI：(1.53，3.36)]合并效應(yīng)檢驗Z=5.25，P=0.004，說明試驗組優(yōu)于對照組。見圖9。

圖9 從肝論治中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療TNBC T細胞亞群計數(shù)Meta分析

5 發(fā)表偏倚

運用 RevMan 5.3 軟件對效應(yīng)指標進行偏倚性檢測，選擇納入研究最多的實體瘤近期有效率進行發(fā)表偏倚情況檢測。以RR為橫坐標，lgRR為縱坐標繪制散點圖，結(jié)果納入研究基本圍繞中心線分布，多數(shù)位于倒漏斗圖偏上位置，基本在95%置信區(qū)間內(nèi)，漏斗圖中散點分布不對稱，且部分散點位于可信限外，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖10。

圖10 實體瘤近期有效率發(fā)表偏倚漏斗

6 討論

中醫(yī)認為“肝”在TNBC的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)主導(dǎo)作用，《外科正宗》云：“憂郁傷肝，……致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核”，肝主疏泄失常，肝郁氣滯是TNBC發(fā)生的根本原因?，F(xiàn)代研究也表明TNBC患者多是氣郁體質(zhì)[29]，有研究通過中醫(yī)情志療法對TNBC患者進行輔助干預(yù)，在改善患者的免疫功能，提升生活質(zhì)量方面收效滿意[30]。劉尚義教授在治療乳腺癌時崇尚“疏肝解郁”為基本原則，以佛手、郁金等疏肝中藥熬制的鳳膏輔助治療能有效抑制TNBC的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善相關(guān)中醫(yī)癥狀[31]。萬宇翔等[32]挖掘中醫(yī)復(fù)方治療TNBC的組方用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)肝氣郁滯是該病的核心環(huán)節(jié)，柴胡是使用頻次最多的藥物，并多以柴胡、佛手等條達肝氣中藥作為用藥的核心基礎(chǔ)。本研究中以疏肝理氣為治療原則，使用柴胡疏肝散加減治療TNBC[13-15，18，27，29-30]。該方源自明代著名醫(yī)家張景岳的《景岳全書》，以柴胡為君疏肝解郁，陳皮、枳殼、香附理氣行氣，芍藥、川芎養(yǎng)血活血行氣?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，柴胡中的皂苷A(Saikosaponin A，SSA)可通過參與調(diào)節(jié)MMP PI3K/AKT /mTOR信號通路，從而抑制TNBC腫瘤細胞的生長、遷徙、轉(zhuǎn)移[33]，另有實驗研究證實柴胡皂苷D(Saikosaponin D，SSD)能改善小鼠的抑郁行為[34]，以上兩者均證實了柴胡疏肝散治療TNBC的有效性。

《金匱要略》有云：“見肝之病，知肝傳脾。”脾受肝之影響，導(dǎo)致氣血不足不能濡養(yǎng)乳絡(luò)，從而加劇TNBC的病程，本研究中以調(diào)和肝脾為治療原則，使用逍遙散加減治療TNBC，該方以柴胡為君疏肝解郁，當歸補血活血，白芍養(yǎng)肝柔肝，白術(shù)健脾益氣[12，16-17，22-23，26，28]。陳建萍教授[35]認為肝藏血功能是疏泄功能的基礎(chǔ)，運用當歸、白芍、白術(shù)等中藥，能通過養(yǎng)肝柔肝、健脾以達到調(diào)和肝脾治療TNBC的作用。

肝、腎在生理功能上相輔相成，同源互養(yǎng)，腎為先天之本，在乳腺的生長發(fā)育中發(fā)揮著重要作用，本研究中以疏肝健脾益腎為原則，選取熟地、枸杞等補腎藥，通過滋補肝脾腎治療TNBC[9，10-11，19-21，24-25]，現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)這2味中藥有抗腫瘤、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用。潘敏求教授認為化療會損傷肝腎，而腎虛是TNBC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，所以在從肝論治的基礎(chǔ)上加以補腎能有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[36]。

本研究結(jié)果顯示，從肝論治的中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療TNBC可以提高患者實體瘤近期有效率、5年生存率、KPS，同時降低化療的相關(guān)副作用的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量，T細胞亞群水平也有明顯改善。然而，本研究仍存在一定局限性：第一，目前TNBC相關(guān)的中醫(yī)復(fù)方研究數(shù)量不多，國內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫中關(guān)于從肝論治的中藥復(fù)方的隨機試驗數(shù)量有限，篩選后只有中文文獻，本試驗存在單一、片面的可能性；第二，TNBC病情復(fù)雜，缺乏單獨使用中藥治療本病的研究，本次研究最終納入的化療方案繁多，未能做到統(tǒng)一，且同質(zhì)性不高，未能給出客觀的定量評價；第三，由于陰性結(jié)果的研究發(fā)表有難度，本研究納入的大多為公開發(fā)表的陽性結(jié)果；第四，本病目前尚無統(tǒng)一的中醫(yī)辨證治療標準，最終納入的試驗組干預(yù)措施不一，其方劑組成、配伍關(guān)系、用法用量存在差異，只能根據(jù)從肝論治，對不同治法中藥方劑的療效進行初步分析。