卡格列凈對(duì)2型糖尿病患者圍手術(shù)期心力衰竭發(fā)生率及相關(guān)指標(biāo)的影響

紀(jì)煥春 彭 威 楊 龍 曲靜仙 張金芳 姚福梅

相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，2018年我國(guó)糖尿病患者人數(shù)以1.14億居世界首位，以2型糖尿病患者較多，伴并發(fā)癥較多為主要特征[1]。與普通人群比較，糖尿病患者易發(fā)生心力衰竭，這一概率是普通人群的3倍左右，且有1/3的心力衰竭患者同時(shí)伴有糖尿病。這是由于糖尿病患者常伴有冠狀動(dòng)脈血管病變，存在心肌缺血情況，導(dǎo)致患者發(fā)生心律失常，甚至心力衰竭，兩者互相影響，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。在圍手術(shù)期患者經(jīng)歷的疼痛、麻醉、失血、精神緊張等會(huì)加重其心臟負(fù)擔(dān)，增加心力衰竭發(fā)生可能?？ǜ窳袃魧儆阝c-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，能夠降低腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，使腎糖閾值下降，提高尿糖排泄，實(shí)現(xiàn)血糖下降[3]。卡格列凈同樣具有良好的心血管保護(hù)作用，能夠有效降低糖尿病患者心力衰竭發(fā)生率[4]。本研究就卡格列凈對(duì)2型糖尿病患者圍手術(shù)期心力衰竭發(fā)生率及相關(guān)指標(biāo)的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2020年6月大連市第二人民醫(yī)院收治的圍手術(shù)期2型糖尿病患者160例作為研究對(duì)象，按照治療方案不同分為對(duì)照組（77例）與觀察組（83例）。對(duì)照組男41例，女36例，年齡51～67歲，平均（59.2±4.8）歲；觀察組男44例，女39例，年齡52～68歲，平均（60.1±3.9）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）骨科準(zhǔn)備行手術(shù)治療的患者；3）既往未應(yīng)用SGLT-2抑制劑；4）無(wú)心力衰竭臨床表現(xiàn)，N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）＜125 ng/L且心臟彩超檢查未提示心功能異常；5）患者及其家屬自愿參與研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）不能配合相關(guān)檢查和隨訪；2）存在持續(xù)性心房顫動(dòng)；3）明顯肝、腎功能不全。

1.2 治療方法

兩組患者行常規(guī)治療，其中包括飲食控制、健康宣教、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等，同時(shí)給予甘精胰島素（甘李藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050051）治療，以0.2 U/kg為初始劑量，睡前皮下注射給藥，根據(jù)患者血糖水平對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。對(duì)照組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020908）治療，500 mg/次，餐后口服給藥，3次/d。觀察組聯(lián)合卡格列凈（默克雪蘭諾有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170375）治療，以100 mg/次為初始劑量，口服給藥，1次/d，根據(jù)患者血糖水平對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，但不得超過(guò)300 mg/d。兩組持續(xù)治療3個(gè)月，同時(shí)進(jìn)行為期半年的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心力衰竭發(fā)生率 在半年隨訪期內(nèi)統(tǒng)計(jì)兩組患者心力衰竭發(fā)生率。

1.3.2 心功能相關(guān)指標(biāo) 在治療前后由同一位醫(yī)護(hù)人員測(cè)量?jī)山M患者心率、6 min步行距離（6MWD）；利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)兩組患者NT-proBNP；利用彩色多普勒超聲儀檢測(cè)兩組患者左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3.3 糖代謝相關(guān)指標(biāo) 記錄兩組患者治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG），并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。

1.3.4 炎癥介質(zhì) 在治療前后抽取兩組患者空腹肘靜脈血10 ml，利用雙抗體夾心ELISA檢測(cè)兩組患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。

1.3.5 不良反應(yīng) 對(duì)兩組患者在治療及隨訪期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察和記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心力衰竭發(fā)生率比較

隨訪半年，觀察組患者心力衰竭發(fā)生率為2.41%（2/83），對(duì)照組患者心力衰竭發(fā)生率為20.78%（16/77），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.082，P=0.028）。

2.2 兩組心率、NT-proBNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF水平比較

治療前，兩組患者心率、NT-proBNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組心率、NT-proBNP、LVEDD、LVESD水平顯著低于對(duì)照組，6MWD、LVEF水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者心率、NT-pr oBNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF水平比較(±s)

表1 兩組患者心率、NT-pr oBNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF水平比較(±s)

心率(次/min) NT-proBNP(ng/L) 6MWD(m)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 77 91.02±16.34 83.72±15.29 5 441.4±1 225.93 1 766.29±537.91 373.28±70.42 484.52±110.59觀察組 83 92.71±16.29 70.47±14.18 5 624.26±1 429.02 1 225.24±621.52 365.42±84.29 573.28±130.53 t值 0.655 5.683 0.869 5.887 0.640 4.643 P值 0.289 0.015 0.238 0.014 0.294 0.022 LVEDD(mm) LVESD(mm) LVEF(%)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 77 60.31±9.38 51.59±7.28 51.53±7.29 50.60±5.71 36.17±5.79 40.41±6.52觀察組 83 60.56±7.41 56.47±6.33 52.07±6.82 47.02±6.01 35.79±5.30 44.4±7.13 t值 0.187 4.524 0.484 3.863 0.433 3.694 P值 0.434 0.023 0.338 0.030 0.353 0.033

2.3 兩組FBG、2hPBG、HOMA-IR比較

治療前，兩組患者FBG、2hPBG、HOMA-IR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組FBG、2hPBG及HOMA-IR水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者FBG、2hPBG、HOMA-IR比較(±s)

表2 兩組患者FBG、2hPBG、HOMA-IR比較(±s)

FBG(mmol/L) 2hPBG(mmol/L) HOMA-IR組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 77 9.21±3.01 7.76±2.49 18.62±5.76 16.24±4.12 11.29±3.35 7.48±2.14觀察組 83 9.32±3.59 6.62±2.02 19.16±6.42 13.18±4.19 11.04±3.58 4.50±1.32 t值 0.211 3.183 0.560 4.658 0.456 10.610 P值 0.426 0.043 0.316 0.022 0.347 0.004

2.4 兩組TNF-α、IL-1及IL-6水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、IL-1及IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組TNF-α、IL-1及IL-6水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者TNF-α、IL-1及IL-6水平比較(ng/L,±s)

表3 兩組患者TNF-α、IL-1及IL-6水平比較(ng/L,±s)

TNF-α IL-1 IL-6組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 77 37.38±11.42 22.23±8.58 27.48±10.42 13.30±5.58 92.48±36.38 50.02±25.68觀察組 83 36.76±10.28 14.39±5.42 26.59±8.52 8.38±2.79 84.68±34.39 30.35±11.53 t值 0.361 6.910 0.591 7.054 1.394 6.250 P值 0.376 0.011 0.307 0.010 0.149 0.012

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.61%（3/83），3例患者出現(xiàn)低血糖；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為23.38%（18/77），其中低血糖16例、胃腸道反應(yīng)1例、肝腎功能減退1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.193，P=0.026）。

3 討論

糖尿病屬于代謝性疾病，以高血糖、頻繁飲水、體重下降為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重?fù)p害患者心臟、代謝系統(tǒng)、腎臟等功能[6]。2型糖尿病患者常伴糖脂代謝異常，易引發(fā)心肌缺血，損害心肌細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致心室重塑、心力衰竭等，提高心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[7]。因此，在治療2型糖尿病的過(guò)程中，應(yīng)以避免患者出現(xiàn)心力衰竭為重點(diǎn)。

卡格列凈是一種SGLT-2抑制劑，能夠抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，使腎糖閾值下降，提高尿糖排泄，從而使血糖下降[8]?？ǜ窳袃艨诜o藥的方式，能夠提高藥物吸收速度，絕對(duì)生物利用度高。二甲雙胍在臨床常被用于治療糖尿病，可抑制糖原異生、糖原分解，減少肝臟葡萄糖的輸出而降低血糖[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組糖代謝相關(guān)指標(biāo)得到一定改善，說(shuō)明二甲雙胍同樣具有一定的降糖作用，但觀察組FBG、2hPBG及HOMA-IR水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明卡格列凈能夠顯著控制糖尿病患者血糖，且療效優(yōu)于二甲雙胍，與李寧等[10]的研究結(jié)果相似。

目前，卡格列凈對(duì)心血管的保護(hù)作用已成為國(guó)內(nèi)外臨床研究的焦點(diǎn)內(nèi)容。Radholm等[11]的相關(guān)臨床研究納入2型糖尿病伴心血管高危因素患者10 142例，結(jié)果顯示卡格列凈能夠降低22%由于心血管死亡或發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。Matsutani等[12]的相關(guān)臨床研究結(jié)果顯示，卡格列凈能夠提高2型糖尿病患者左心室舒張功能，提示該種藥物可有效改善患者的心功能。Lim等[13]利用動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了卡格列凈具有保護(hù)心臟的作用，該項(xiàng)研究結(jié)果顯示給予卡格列凈的糖尿病組大鼠心肌梗死面積明顯減少，同時(shí)能夠緩解心臟缺血再灌注損傷，且能夠提高心臟代謝，改善心臟功能，降低心血管并發(fā)癥發(fā)生概率。在本研究中，通過(guò)為期半年的隨訪調(diào)查，觀察組心力衰竭發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，同樣說(shuō)明卡格列凈能夠有效降低2型糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。治療后，觀察組心率、NT-proBNP、LVEDD、LVESD水平顯著低于對(duì)照組，6MWD、LVEF水平顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明卡格列凈能夠有效提高2型糖尿病患者的心功能。

高血糖由于產(chǎn)生晚期糖基化產(chǎn)物會(huì)進(jìn)一步損傷心血管，同時(shí)糖基化產(chǎn)物堆積會(huì)導(dǎo)致較為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，兩種作用疊加，會(huì)加重血管內(nèi)皮、心肌細(xì)胞的損傷，從而再次引發(fā)炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[14]，因此需重視患者炎癥介質(zhì)變化。Milton[15]的相關(guān)臨床研究同樣證明了卡格列凈能夠降低血清促炎瘦素，提高抗炎脂聯(lián)素，從而發(fā)揮抗炎作用，緩解心肌損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TNF-α、IL-1及IL-6水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明卡格列凈能夠有效改善患者的炎癥反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明卡格列凈具有較高的安全性。

綜上所述，卡格列凈能夠有效降低2型糖尿病患者圍手術(shù)期心力衰竭發(fā)生率，改善糖代謝，提高心功能，減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)具有較高的安全性。