妊娠和哺乳相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥病例分享

王煥如 邵晉康

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000 2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西 太原 030000

妊娠和哺乳相關(guān)骨質(zhì)疏松癥(pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO)是一種特殊類型的骨質(zhì)疏松癥，是指妊娠晚期至產(chǎn)后18個月內(nèi)，尤其產(chǎn)后或者哺乳早期診斷的除外繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥后的骨質(zhì)疏松癥，其特征是在妊娠晚期或產(chǎn)后早期發(fā)生脆性骨折，最常見的是椎骨骨折[1]。PLO是一種目前比較罕見的疾病，具體患病率不詳，目前相關(guān)文獻(xiàn)報道的僅有120余例[2]。Reifenstein和Albright在1948年報道了第一例PLO患者，在1955年Nordin第一次將術(shù)語與該疾病相聯(lián)系，1959年Curtis和Kinccaid相繼報道了妊娠和哺乳期暫時性骨質(zhì)疏松癥，也叫髖部暫時性骨質(zhì)疏松癥[3]。PLO的臨床表現(xiàn)為妊娠晚期和哺乳期嚴(yán)重的下背部或髖部疼痛，或者嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的患者出現(xiàn)胸腰椎脆性骨折、身高下降[4]。PLO的主要病理生理包括孕婦骨量減少和骨礦物質(zhì)密度降低。本文介紹了兩名孕婦產(chǎn)后哺乳期出現(xiàn)腰痛和脊椎骨折，并被診斷出患有妊娠和哺乳相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥。

1 材料和方法

1.1 病例資料

例1，女性，37歲，農(nóng)民，因“腰背痛6月，腰椎多發(fā)壓縮性骨折1次”就診?；颊邽榻?jīng)產(chǎn)婦，2020年1月份行剖腹產(chǎn)，產(chǎn)后10多天開始出現(xiàn)腰痛，逐漸加重，最終不能站立，2020年2月就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院骨科，完善X線以及骨密度檢查后診斷“腰椎壓縮性骨折，骨質(zhì)疏松癥”，給予雙膦酸鹽以及鈣劑、維生素D治療，期間停止母乳喂養(yǎng)，臥床三個月，骨折未完全愈合，2020年7月初就診于我院門診，完善骨密度、胸腰椎X線片、骨代謝檢測、性激素、皮質(zhì)醇節(jié)律等相關(guān)檢查以及化驗，結(jié)合病史，診斷為“妊娠和哺乳相關(guān)的特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥”。既往分別于2014年5月行剖宮產(chǎn)手術(shù)；2019年3月因畸胎瘤行左側(cè)附件切除；2020年1月剖宮產(chǎn)手術(shù)，否認(rèn)其他疾病史，否認(rèn)激素藥物使用史，個人史無特殊，生長發(fā)育正常，家族中否認(rèn)代謝性骨病病史。

例2，女性，28歲，技術(shù)人員，因“腰背部間斷疼痛2月，加重伴活動受限1周”入院?；颊邽槌醍a(chǎn)婦，2020年5月自然分娩嬰兒后出現(xiàn)腰背部疼痛，逐漸加重，改變體位時可誘發(fā)，尚能耐受，住院前一周病情加重，出現(xiàn)行走困難，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸椎核磁提示“胸腰椎壓縮性骨折變化”，現(xiàn)于今年7月份轉(zhuǎn)診于我院住院治療，完善相關(guān)檢查以及化驗后，結(jié)合患者病史，診斷“妊娠和哺乳相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥”，給予補(bǔ)充維生素D以及鈣劑，患者拒絕雙膦酸鹽治療。既往患有甲減病史2年，口服左甲狀腺素鈉片25 μg/d治療1年，目前甲功維持在正常范圍，否認(rèn)其他疾病史，否認(rèn)其他激素類藥物使用史，個人史無特殊，生長發(fā)育正常，家族中否認(rèn)代謝性骨病病史。

1.2 輔助檢查

對兩例患者進(jìn)行了相關(guān)生化、胸腰椎X線以及骨密度檢測。我院骨密度室采用美國LUNAR公司生產(chǎn)的DPX-L型雙能X線骨密度儀檢測兩例患者妊娠后的股骨頸和髖部的骨密度。

2 結(jié)果

兩例患者妊娠后的股骨頸和髖部的骨密度及相關(guān)生化指標(biāo)，見表1和表2。肝功、腎功、血脂、皮質(zhì)醇、性激素系列、免疫系列、甲功以及抗體、腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)均未見明顯異常，甲狀腺彩超、垂體核磁、腎上腺平掃CT均未見明顯異常。例1患者的胸腰椎X線檢查：胸11～12及腰1～2椎體多發(fā)壓縮骨折。例2患者的胸腰椎X線檢查：胸12及腰1椎體壓縮性骨折。

表1 兩例患者妊娠后的骨密度(g/cm2)Table 1 Bone mineral density of two patients after pregnancy (g/cm2)

表2 兩例患者的相關(guān)生化指標(biāo)Table 2 Related biochemical indicators of two patients

3 討論

3.1 危險因素

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis ，OP)分為原發(fā)性、繼發(fā)性以及特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，PLO屬于特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，是年輕女性中較為罕見的疾病，100 000名婦女的發(fā)病率為0.4 %，但是，漏診患者的數(shù)量或許更高[5]。由于妊娠期間放射性檢查受限，孕期診斷PLO較困難，以致漏掉一些患者使得后期病情發(fā)展較嚴(yán)重，例如骨折。PLO患者主要表現(xiàn)為妊娠晚期或者產(chǎn)后早期腰背部疼痛，嚴(yán)重者可致胸腰椎體骨折從而身高下降，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，甚至造成產(chǎn)后抑郁等嚴(yán)重心理疾病。目前一些對PLO危險因素的研究以及報道發(fā)現(xiàn)PLO的哺乳期和首次分娩年齡、代謝性骨病的家族史、孕期肝素和糖皮質(zhì)激素的使用、一級親屬的存在、兒童期低體重指數(shù)、身體活動不足、營養(yǎng)不良、鈣的攝入不足、酗酒和吸煙已經(jīng)被確定為危險因素，此外，患有遺傳性的骨骼疾病也是PLO的危險因素，如Butscheidt等確定了基因突變(LRP5、COL1A1和COL1A2)對PLO中骨量丟失的潛在影響。也有報道指出使用甲狀腺素治療可促進(jìn)骨量丟失(如例2中患者既往有甲減，孕前有1年的左甲狀腺素鈉片用藥史)。同時，也有報道發(fā)現(xiàn)肥胖(體重指數(shù)≥30 kg/m2)可以作為髖部骨折的保護(hù)因素[6]。

3.2 發(fā)病機(jī)制

目前為止，PLO的具體病因?qū)W和病理生理學(xué)還未完全明確。關(guān)于PLO病因的假設(shè)有以下幾種：哺乳期甲狀旁腺素相關(guān)肽(parathyroid hormone related peptide，PTH-rP)分泌增加、胎兒骨和母乳中鈣供應(yīng)增加、分娩后雌激素減少、妊娠前存在骨質(zhì)減少和可遺傳因素。孕期和哺乳期的一些相關(guān)疾病也會影響鈣和骨代謝異常，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能低下和維生素D缺乏等，懷孕和哺乳也會引起假性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，懷孕期PTH-rP在乳房或胎盤中產(chǎn)生，哺乳期僅由乳房產(chǎn)生，由甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白介導(dǎo)，刺激破骨細(xì)胞形成和骨吸收，導(dǎo)致高鈣血癥，加重骨量丟失。懷孕和哺乳期間鈣代謝的變化是由激素變化和重要器官的功能變化引起的[7]。每天約有250至300 mg鈣通過胎盤或乳汁傳遞給胎兒或嬰兒，該過程可能是PLO中鈣丟失的關(guān)鍵原因。在懷孕期間，腸道鈣的吸收較懷孕前增加了一倍以上，這可能是胎兒對礦物質(zhì)需要的主要途徑。泌乳期間，腸道鈣吸收恢復(fù)正常，此時母體骨骼破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和溶骨性骨溶解過程增加，以提供母乳中大部分的鈣含量，滿足嬰兒的鈣需求，此過程主通過腦-胸-骨回路間的協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)。斷奶后，骨骼逐漸恢復(fù)到其先前的骨密度和強(qiáng)度，同時骨骼體積和橫截面直徑也會增加，這抵消了將破壞的小梁微體系結(jié)構(gòu)的帶來的影響。哺乳期，哺乳和催乳素抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，從而導(dǎo)致雌二醇和孕酮水平降低，全身性低雌二醇和高甲狀旁腺素相關(guān)蛋白水平可協(xié)同刺激破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨骼重吸收，反過來，低雌二醇會上調(diào)核因子κB配體的受體激活劑(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)，并下調(diào)成骨細(xì)胞釋放的骨保護(hù)素(osteoprotegerin)，從而增加了破骨細(xì)胞的形成、募集和活性，促進(jìn)骨吸收，增加骨量丟失[8]。此外，妊娠前患有遺傳相關(guān)的代謝性骨病的婦女開始以低骨量開始懷孕，而礦物質(zhì)通過胎盤或乳房向胎兒或嬰兒的強(qiáng)制性轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增加，并嚴(yán)重加重最初的骨量減少癥，最終發(fā)生脆性骨折。仍有報道指出懷孕子宮的壓力導(dǎo)致股骨靜脈淤滯、固定化、閉孔神經(jīng)胎壓、肌肉萎縮或反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良等，導(dǎo)致局部缺血和骨營養(yǎng)不良，促進(jìn)骨吸收，增加骨折風(fēng)險。

3.3 治療

目前尚無明確預(yù)防和治療PLO的指南或者共識文獻(xiàn)，治療選擇僅限于報告案例中的治療選擇，或者是絕經(jīng)后女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行經(jīng)驗性治療。在大多數(shù)情況下，首先建議停止母乳喂養(yǎng)。對于PLO患者，停止哺乳后BMD多會自發(fā)增加10 %，表明骨折前發(fā)生了BMD的損失。對于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，指南推薦：①生活方式管理：患者應(yīng)確保有足夠的陽光照射、營養(yǎng)均衡并定期運(yùn)動。②基本的骨骼保健補(bǔ)品：中國成年人建議每天補(bǔ)充800 mg鈣，故補(bǔ)充鈣對患有PLO的母親來說很重要，同樣每日維生素D攝入量應(yīng)保證至800～1200 IU/d。③藥物治療：降鈣素、雙膦酸鹽(BPs)、雷奈酸鍶、甲狀旁腺素類似物(特立帕肽)以及地舒單抗。這些對于PLO治療同樣重要[9]。對一名37歲PLO患者(6塊椎體骨折)16年治療與隨訪中，基礎(chǔ)骨骼保健以及雙膦酸鹽等多模式治療后，患者未再發(fā)生進(jìn)一步骨折。雙膦酸鹽可以抑制骨轉(zhuǎn)換，但是，這些藥物可能穿過胎盤并沉積在孩子的骨骼中，而且對母親骨骼作用的持久性可能影響婦女將來再次受孕。一例PLO報道中，對該P(yáng)LO患者使用SrR雷奈酸鍶(SrR)，可使BMD提高，當(dāng)從SrR雷奈酸鍶(SrR)切換為地舒單抗時，腰部BMD顯著增加[10]。此外，甲狀旁腺素類似物特立帕肽也被證明是一種有效的PLO治療選擇。對一名23歲的PLO患者接受了特立帕肽治療，其BMD顯著增加。同時另一報道中，對一名27歲PLO患者接受了6個月特立帕肽治療，隨后接受地諾單抗治療，1年后隨訪，該患者的L2～4的BMD從基線增加了16.5 %，并且疼痛得到緩解[11]。因此，除斷奶外，特立帕肽和地諾單抗聯(lián)合給藥可顯著改善患者的癥狀和BMD。因此，學(xué)者認(rèn)為這種方法是PLO治療的前景選擇，在更嚴(yán)重的情況下，椎體、椎體后凸成形術(shù)、脊椎融合等外科手術(shù)也認(rèn)為可能是必要的一種治療手段。

3.4 隨訪

本報道中，例1接受我們的治療方案，即基礎(chǔ)維生素D、鈣劑聯(lián)合雙膦酸鹽的使用，隨訪至今未再次出現(xiàn)骨折。例2患者只是開始進(jìn)行了維生素D以及鈣劑的基礎(chǔ)治療，未使用雙膦酸鹽治療，近期隨訪得知患者出院后1月停止哺乳，并于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院開始雙膦酸鹽治療，至今未再次出現(xiàn)脆性骨折。

綜上，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，PLO是一種罕見的特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病機(jī)理未完全明確，但是危險因素較多，目前沒有明確的文獻(xiàn)指導(dǎo)PLO的治療，多是根據(jù)以往報道案例的選擇進(jìn)行治療。目前，雙膦酸鹽、鈣和維生素D的補(bǔ)充被認(rèn)為是治療PLO的第一線療法。然而，其對于年輕女性的安全性研究是必要的。盡管大多數(shù)文獻(xiàn)推薦將雙膦酸鹽用于治療PLO，但在中國絕經(jīng)前婦女中尚無雙膦酸鹽的適應(yīng)癥，同時，在懷孕或哺乳期出現(xiàn)骨折的多數(shù)婦女隨后會出現(xiàn)骨量的逐漸增加，因此是否需要治療未確定。此報告中兩例患者均使用了雙膦酸鹽聯(lián)合鈣維生素D治療，并且病情較前好轉(zhuǎn)。臨床醫(yī)生在工作中遇到妊娠和哺乳期婦女出現(xiàn)腰背部或者髖部疼痛患者時，應(yīng)注意不要遺漏妊娠哺乳期骨質(zhì)疏松癥的可能，注意PLO的診治。