左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療兒童癲癇的療效及對(duì)患者免疫功能、腦電圖及認(rèn)知功能的影響

陳書(shū)遠(yuǎn)，劉金寶，劉世祺

惠州市第一人民醫(yī)院兒科，廣東 惠州 516001

癲癇在兒童中經(jīng)?？梢?jiàn)，其發(fā)病率在一歲左右時(shí)最高，兒童時(shí)期是大腦機(jī)能發(fā)育的重要時(shí)期，癲癇會(huì)損傷患兒的正常腦細(xì)胞，影響正常的免疫、神經(jīng)系統(tǒng)功能，從而影響患兒正常的認(rèn)知功能與免疫力[1]。藥物治療是目前常用的臨床癲癇治療方法，其中奧卡西平藥物使用最廣泛[2]。研究表明，奧卡西平的安全性很高，但不能有效地改善患兒認(rèn)知功能[3]。本研究主要觀(guān)察左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療兒童癲癇的療效，并探討其對(duì)患者免疫功能、腦電圖及認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年10 月至2020 年10月在惠州市第一人民醫(yī)院治療的49 例癲癇患兒為研究對(duì)象，所有患兒均符合《2005 年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇診療指南》中的小兒癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)使用抗癲癇藥物史；②就醫(yī)前4 周內(nèi)未使用抗癲癇藥物；③每個(gè)月≥1次癲癇發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①現(xiàn)階段身體有感染性疾病，內(nèi)臟、血液系統(tǒng)、腦部有疾??；②免疫系統(tǒng)有缺陷；③精神、意識(shí)存在異常。采用隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為對(duì)照組24例和觀(guān)察組25例。兩組患兒的基線(xiàn)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均知情并簽署同意書(shū)。

表1 兩組患兒的基線(xiàn)資料比較(±s)

表1 兩組患兒的基線(xiàn)資料比較(±s)

組別觀(guān)察組對(duì)照組t/χ2值P值例數(shù)2524年齡(歲)5.32±1.285.25±1.360.1850.427病程(月)9.41±2.479.29±2.580.1660.434發(fā)作頻率(次/月)2.55±0.292.51±0.330.4500.327男1413女11110.0170.897性別(例)

1.2 治療方法 對(duì)照組患兒為單獨(dú)服用奧卡西平片藥，北京諾華制藥有限公司制造，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140103，開(kāi)始服藥時(shí)按10 mg/(kg·d)標(biāo)準(zhǔn)，以后根據(jù)患兒情況每周增加用藥量，但患兒的最大用藥量控制在48 mg/(kg·d)以?xún)?nèi)，治療16 周。觀(guān)察組患兒在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上，同時(shí)服用左乙拉西坦口服液[UCB Pharma S.A，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160060 (H20160152)]治療，初期按5～10 mg/(kg·d)確定用藥量，以后根據(jù)患兒情況每周增加用藥量，但最大用藥量≥60 mg/(kg·d)，治療16周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)免疫功能：分別在入院當(dāng)天、治療16 周后，抽取患兒清晨的空腹靜脈血5 mL，用1～14 型高速離心機(jī)(德國(guó)Sigma 公司，轉(zhuǎn)速：3000 r/min，離心半徑：80 mm)離心10 min，分離得到血清樣本，采用ELISA 法檢測(cè)免疫功能指標(biāo)(IgA、IgM、IgG)水平，CD3+、CD4+水平的檢測(cè)選擇用BD全自動(dòng)多色分析儀進(jìn)行。(2)腦電圖(EEG)：在治療的8周、16 周選擇腦電圖儀對(duì)患兒腦部異常放電情況進(jìn)行記錄，放電消失，為“控制”；放電減少量在50%以上，記為“明顯好轉(zhuǎn)”；放電減少量在25%～49%間，記為“好轉(zhuǎn)”，放電減少量小于25%，記為“無(wú)效”。有效率=(控制+明顯好轉(zhuǎn)+好轉(zhuǎn))/例數(shù)×100%。(3)認(rèn)知功能：治療前后運(yùn)用韋氏兒童智力量表[5]評(píng)估全量表智商(FIQ)、操作智商(PIQ)、言語(yǔ)智商(VIQ)。(4)治療有效性：癲癇沒(méi)有發(fā)作，記為“控制”；癲癇頻次減少量≥75%，記為“顯效”；癲癇頻次減少量50%～75%，記為“好轉(zhuǎn)”；治療后，癲癇頻次減少量＜50%，記為“無(wú)效”；有效率=(控制+顯效+好轉(zhuǎn))/例數(shù)×100%。(5)安全性：記錄兩組患兒治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后的免疫功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患兒的IgA、IgM、IgG 明顯低于治療前，且觀(guān)察組明顯低于對(duì)照組，兩組患兒的CD4+、CD3+明顯高于治療前，且觀(guān)察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后的免疫功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患兒治療前后的免疫功能指標(biāo)比較(±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀(guān)察組對(duì)照組例數(shù)2524時(shí)間治療前治療16周t值P值治療前治療16周t值P值IgA(g/L)0.80±0.400.26±0.07a 6.6450.0000.77±0.370.38±0.144.9160.001 IgM(g/L)1.14±0.530.74±0.27a 3.3480.0011.19±0.500.93±0.282.2570.015 IgG(g/L)11.69±3.176.48±1.20a 7.6650.00111.40±3.068.32±1.584.520.001 CD3+(%)40.29±7.9262.02±9.34a 8.7670.00141.36±8.5154.26±9.065.1330.001 CD4+(%)26.59±7.2440.30±8.116.2340.00127.34±7.1535.23±7.523.7610.001

2.2 兩組患兒治療前后的EEG比較 治療16周后，兩組患兒異常放電均得到改善，且觀(guān)察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后的EEG比較(例)

2.3 兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能比較 與治療前比較，治療后兩組患兒的認(rèn)知功能指標(biāo)均明顯提高，且觀(guān)察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能比較(分，±s)

表4 兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能比較(分，±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀(guān)察組對(duì)照組t值P值例數(shù)2524治療前96.34±1.9196.28±1.830.1120.456治療16周99.35±0.93a 98.14±1.02a 4.3340.001治療前94.37±2.8594.43±2.770.0750.47治療16周98.34±1.07a 96.38±1.18a 6.1140.001治療前94.06±2.7894.11±2.810.630.475治療16周98.48±1.8396.41±1.674.1390.001 FIQ PIQ VIQ

2.4 兩組患兒的臨床療效比較 治療后，觀(guān)察組患兒的治療有效率為88%，明顯高于對(duì)照組的58.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.529，P=0.019＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒的臨床療效比較(例)

2.5 兩組患兒的不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組患兒均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組患者兒的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.556，P=0.456＞0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患兒的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

癲癇在全球范圍內(nèi)大約影響著5000 萬(wàn)人。盡管在過(guò)去的三十年中，癲癇的治療手段已經(jīng)有了極大的進(jìn)步，但它仍在世界疾病負(fù)擔(dān)中排名前列。目前，治療抗癲癇藥物多達(dá)三十幾種，這之中，由于奧卡西平具有良好的抗癲癇效果，運(yùn)用也最為廣泛，有研究發(fā)現(xiàn)，奧卡西平不能有效地控制癇樣放電，由于神經(jīng)元的癇樣放電可致患兒的自身反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)生延遲，造成認(rèn)知功能減退[6-7]，長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)地服用奧卡西平有可能會(huì)使患者神經(jīng)元造成受損，影響患者的自身學(xué)習(xí)能力，主要表現(xiàn)在不能集中注意力、反應(yīng)力遲緩、警覺(jué)性降低等[8-9]。這種危害對(duì)于小兒，尤其是處于學(xué)齡期的兒童是不可挽回的。至于為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況，現(xiàn)在還不明確，但可以采用多藥物的配合使用，從而控制癇樣放電，能一定程度上降低對(duì)認(rèn)知功能的損害[10-11]。

左乙拉西坦系吡咯烷酮衍派生，通過(guò)與SV2A 聯(lián)合[12]，神經(jīng)遞質(zhì)能夠有效釋放從而阻斷異常的神經(jīng)放電情況，有效改善癲癇的發(fā)病情況。左乙拉西坦使用風(fēng)險(xiǎn)低，能很好地與其他抗癲癇藥物配合使用[13]。與奧卡西平聯(lián)合用藥時(shí)能彌補(bǔ)奧卡西平的不足，藥物間相互作用，治療效果明顯增強(qiáng)，且不良反應(yīng)也較單獨(dú)使用奧卡西平明顯減少、降低[14]。此外，左乙拉西坦幾乎不對(duì)患兒腦電波產(chǎn)生影響，而且還能夠有效控制癇樣放電，患兒EEG得以改善[15]。左乙拉西坦能夠正向促進(jìn)那些存在認(rèn)知功能損害的癲癇患兒的執(zhí)行功能恢復(fù)[16]，本研究也進(jìn)一步證明，在對(duì)患者的認(rèn)知及EEG功能的效果上，聯(lián)合用藥比單一用藥效果更好。近年在癲癇病因機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，患兒免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)與癲癇發(fā)病緊密關(guān)聯(lián)[17]。二者相伴而生，彼此間影響及調(diào)節(jié)。癲癇的多種因素(患兒年齡、病程、藥物、發(fā)作的頻次、病因等)均可影響患者免疫?；純喊d癇發(fā)作后，患者的免疫指標(biāo)(IgG、IgM、IgA、CD4+、CD3+)均有明顯異常，治療后，情況得到逐步改善，而這一現(xiàn)象也在本次研究中被觀(guān)察與證實(shí)，且通過(guò)左乙拉西坦與奧卡西平聯(lián)合用藥，有效地改善了患者的免疫指標(biāo)、同時(shí)促進(jìn)患者免疫功能和神經(jīng)功能雙向調(diào)節(jié)，不良反應(yīng)明顯減少、降低，這也證實(shí)雙藥聯(lián)用是安全可靠的。

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平聯(lián)合治療，不僅可以提高治療效果，而且還有效調(diào)節(jié)其自身免疫功能，達(dá)到了患者免疫功能和神經(jīng)功能雙向調(diào)節(jié)。這為今后的進(jìn)一步臨床研究與臨床診療提供有效依據(jù)。