甲氨蝶呤聯(lián)合免疫吸附治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及對患者血清抗CCP抗體、抗MCV抗體和EOS水平的影響

姜敏，李曉明，任燕，程國華

西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，陜西 西安 710082

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)是一種全身性免疫性疾病，是繼“癌癥、心腦血管疾病、糖尿病”三大殺手之后的又一棘手的社會公共衛(wèi)生問題，其死亡率基本為零，但致殘率極高[1-2]。臨床表現(xiàn)為多處關(guān)節(jié)對稱性、間歇性、反復(fù)性腫痛，可引發(fā)關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變，甚至導(dǎo)致軟骨破壞，引起關(guān)節(jié)僵硬變形，造成殘疾，若不及時采取有效治療手段會嚴重影響患者日常生活[3]。目前臨床尚無RA的根治方法，主要以控制病情進一步發(fā)展為治療方向?？寡最愃幬锸桥R床常用藥，但在控制病情的同時會造成不可逆性關(guān)節(jié)破壞，且針對RA類反復(fù)發(fā)作性疾病，需要長期用藥方可見效，藥物副反應(yīng)大，會對患者身體造成巨大傷害[4-5]。因此，亟待尋求更加安全可靠的治療方案以期提高RA患者的治療效果。研究表明，免疫吸附治療RA 療效確切，但該法需要聯(lián)合藥物治療才可發(fā)揮長期穩(wěn)定病情效果[6-7]。為此，本研究對RA 患者采用甲氨蝶呤聯(lián)合免疫吸附治療，旨在觀察其臨床治療效果，并探討其對患者血清抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體、抗突變型瓜氨酸波形蛋白(mutated citrullinated vimentin，MCV)抗體和嗜酸性粒細胞(eosinophil，EOS)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安市第五醫(yī)院2017 年1月至2020年8月收治的106例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者為研究對象。納入標準：①患者臨床表現(xiàn)符合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標準[8]；②無認知或精神障礙者；③無藥物禁忌者；④患者及家屬知情并同意參與本研究。排除標準：①合并重大腫瘤疾病者；②合并受累關(guān)節(jié)感染及外傷手術(shù)史致關(guān)節(jié)畸形者；③治療依從性差者。采用隨機數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，每組53 例。對照組患者中男性17 例，女性36 例；年齡33～68 歲，平均(49.21±9.59)歲；病程4～12 個月，平均(8.05±2.14)個月。觀察組患者中男性19例，女性34例；年齡32～71歲，平均(51.19±9.09)歲；病程5～10個月，平均(7.95±2.64)個月。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組患者口服甲氨蝶嶺(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規(guī)格2.5 mg×16 片/盒)，初始劑量7.5 mg/周，第2 周劑量調(diào)整為10 mg/周，隨訪6周，若有患者出現(xiàn)活動性病變劑量增加至12.5 mg/周，共治療12 周。觀察組患者在此基礎(chǔ)上行免疫吸附治療，具體方法：采用RA免疫吸附柱(HA280 全血吸附)進行動脈血流吸附，吸附后血流由肘靜脈回輸入患者體內(nèi)，每隔2 d一次，每次治療平均時間約為120 min，共治療3次。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 ①臨床癥狀：于治療前后記錄兩組患者的晨僵時間，并采用4 級標準計分法評估其關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利情況，0 分為無癥狀，1 分為輕度，2 分為中度，3 分為重度[9]。分數(shù)越高，說明臨床癥狀越明顯。②血清CCP 抗體、MCV 抗體和EOS 水平：于治療前后抽取兩組患者空腹外周靜脈血5 mL，使用I2000 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(CLIA)檢測抗CCP抗體、抗MCV抗體水平，使用全自動血細胞分析儀(ABX PENTRA DX120)檢測外周血EOS含量。③不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間出現(xiàn)的不適癥狀。

1.4 療效判定[10]受累關(guān)節(jié)的晨僵、腫脹、疼痛情況顯著緩解為顯效，受累關(guān)節(jié)的晨僵、腫脹、疼痛情況基本緩解為有效，受累關(guān)節(jié)的晨僵、腫脹、疼痛情況無好轉(zhuǎn)或加重為無效。總有效率=[顯效(例數(shù))+有效(例數(shù))]/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 軟件對研究數(shù)據(jù)進行處理分析。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗，組間比較行獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的臨床癥狀比較 治療前，兩組患者的晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利評分均降低，且觀察組晨僵時間明顯少于對照組，關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利評分明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的臨床癥狀比較(±s，分)

表1 兩組患者治療前后的臨床癥狀比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)5353治療前65.59±2.4264.76±4.151.2580.211治療后52.22±2.43a 47.11±3.36a 10.9820.001治療前2.75±0.622.96±0.581.8010.075治療后1.88±0.26a 1.21±0.18a 15.4240.000治療前2.75±0.512.85±0.451.0700.287治療后1.56±0.21a 1.11±0.15a 12.6940.000治療前2.01±0.491.99±0.390.2320.817治療后1.44±0.28a 0.97±0.22a 9.6090.000晨僵時間(min) 關(guān)節(jié)腫脹 關(guān)節(jié)疼痛 屈伸不利

2.2 兩組患者治療前后的抗CCP 抗體、抗MCV抗體和EOS水平比較 治療前，兩組患者的抗CCP抗體、抗MCV 抗體和EOS 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的抗CCP 抗體、抗MCV抗體和EOS 水平均下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的抗CCP抗體、抗MCV抗體和EOS水平比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的抗CCP抗體、抗MCV抗體和EOS水平比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)5353治療前88.19±30.4287.56±31.150.1050.916治療后63.22±3.43a 57.11±2.36a 10.6840.001治療前76.75±21.2276.06±20.180.1720.864治療后53.58±7.06a 42.31±8.08a 7.6460.000治療前2.13±0.562.01±0.261.4150.160治療后0.91±0.19a 0.72±0.12a 6.1550.000抗CCP抗體(U/mL) 抗MCV抗體(U/mL) EOS(%)

2.3 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為88.68%，明顯高于對照組的73.58%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.944，P=0.047＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 兩組患者均無嚴重不良反應(yīng)，對照組患者主要出現(xiàn)惡心嘔吐、頭痛不良事件，觀察組患者主要是頭痛，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.338，P=0.247＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

RA是一種與遺傳、環(huán)境、細胞、病毒、性激素及神經(jīng)狀態(tài)等因素密切相關(guān)的自身免疫疾病，其臨床表現(xiàn)為滑膜慢性炎性病變，特征是手、足、腕等小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，嚴重影響患者生活質(zhì)量，并給家庭和社會帶來沉重負擔[11]。目前臨床上還沒有根治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效措施，主要通過減輕關(guān)節(jié)癥狀、延緩病情進展、防止和減少關(guān)節(jié)的破壞、保護關(guān)節(jié)功能來達到治療目的[12-13]。藥物治療是臨床常用的方法，但單獨用藥治療周期長、見效慢，往往需要加大用藥劑量才可以穩(wěn)定病情，加之藥物的副作用，長期使用在一定程度上增加了不良事件的發(fā)生，影響患者恢復(fù)[14-15]。免疫吸附療法是近幾年出現(xiàn)的一種血液凈化技術(shù)，是通過將高度特異性的抗原、抗體或有特定物理化學(xué)親和力的物質(zhì)與吸附材料結(jié)合制成吸附劑，選擇性或特異地清除血液中的致病因子，從而達到凈化血液、緩解病情的目的[16-17]。相關(guān)研究顯示，免疫吸附療法對RA患者療效肯定，配合藥物治療對RA效果更佳[18-19]。

研究結(jié)果顯示，治療后觀察組晨僵時間明顯少于對照組，關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利評分明顯低于對照組(P＜0.05)，提示甲氨蝶呤聯(lián)合免疫吸附治療能有效緩解RA患者臨床癥狀。可能因為一方面甲氨蝶呤可以通過抑制二氫葉酸還原酶，從而抑制胸腺嘧啶合成，減少中性粒細胞趨化，對炎性因子的釋放起到一定抑制作用，從而發(fā)揮減輕炎癥及改善骨質(zhì)破壞的作用；另一方面免疫吸附法采用體外循環(huán)方式，利用抗原抗體類免疫反應(yīng)或吸附材料作用去除血漿中相關(guān)致病因子，從而減少類風(fēng)濕類因子釋放，達到緩解臨床癥狀的目的?？笴CP 抗體是一種含瓜氨酸氨基酸殘基的蛋白，抗MCV抗體是存在于RA患者血液中的一種自身抗體，相關(guān)研究證實兩者對RA 早期診斷具有較高的靈敏度及特異性，在炎癥刺激下抗CCP抗體和抗MCV 抗體分泌增加[20-21]。EOS 是白細胞的組成部分，可以通過釋放顆粒中的內(nèi)容物，引起組織損傷，促進炎癥進展[22]。研究結(jié)果顯示，治療后觀察組抗CCP 抗體、抗MCV 抗體和EOS 水平明顯低于對照組(P＜0.05)，表明甲氨蝶呤聯(lián)合免疫吸附治療能減少炎癥相關(guān)指標的釋放，進一步減輕炎癥反應(yīng)。原因分析為抗CCP抗體、抗MCV抗體和ESO在RA患者在炎癥介質(zhì)刺激作用下大量釋放，而免疫吸附柱能特異性吸附和清除滑膜炎癥相關(guān)免疫復(fù)合物，使滑膜炎癥消失，抗CCP 抗體、抗MCV 抗體和ESO 分泌減少。另外，研究結(jié)果還顯示，采用甲氨蝶呤聯(lián)合免疫吸附治療未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，且治療總有效率高于單純甲氨蝶呤治療(88.68% vs 73.58%，P＜0.05)，提示甲氨蝶呤聯(lián)合免疫吸附治療RA安全有效。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合免疫吸附治療能降低RA 患者血清抗CCP 抗體、抗MCV 抗體和ESO 水平，緩解炎癥反應(yīng)，減輕臨床癥狀，對RA治療安全有效。