CT聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對早期肺癌的診斷價(jià)值

李真真，耿云平，尤國慶，周筱

南陽市中心醫(yī)院1CT影像科，2檢驗(yàn)科，河南 南陽 473000

肺癌的全稱為原發(fā)性支氣管肺癌，近年來中國肺癌的發(fā)病率和病死率均呈逐年遞增趨勢[1-3]。肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC占全部肺癌的80%以上[4-6]。肺癌的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制較為復(fù)雜，疾病早期多無典型表現(xiàn)，其臨床癥狀易與其他肺部、呼吸道良性病變混淆，給早期肺癌的臨床診斷造成了較大困擾。肺癌進(jìn)展至中晚期時(shí)貽誤了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，因此早期診斷和及時(shí)治療對提高肺癌臨床療效、改善患者預(yù)后具有重要意義[7-8]。目前肺癌的診斷以病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，雖然纖維支氣管鏡技術(shù)的應(yīng)用提高了活檢取材的便捷性，極大地減少了取材創(chuàng)傷，但病理檢查仍屬于有創(chuàng)性檢查，重復(fù)性不佳。X線、超聲、CT、MRI等醫(yī)學(xué)影像學(xué)方法雖然在肺癌的診斷中發(fā)揮著重要作用，但由于部分早期肺癌患者尚未出現(xiàn)典型異常改變，因此影像學(xué)方法判斷肺部病變的良惡性難度較大。腫瘤標(biāo)志物與肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且具有檢測便捷、重復(fù)性好等優(yōu)勢，因此其在肺癌診斷、療效評估、預(yù)后預(yù)測等方面具有重要作用。目前臨床上應(yīng)用于肺癌診斷的血清腫瘤標(biāo)志物較多，其中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是廣泛應(yīng)用的惡性腫瘤標(biāo)志物，胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide，ProGRP）、糖類抗原 211（carbohydrate antigen 211，CA211）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）則對肺癌表現(xiàn)出較高的特異性。本研究分析CT聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物ProGRP、CEA、CA211、NSE對早期肺癌的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年1月南陽市中心醫(yī)院收治的早期肺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理或纖維支氣管鏡活檢確診為早期肺癌；②無放化療史；③年齡≥18歲；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有CT檢查禁忌證或?qū)Ρ葎┻^敏的患者；②處于重大手術(shù)或創(chuàng)傷后14天內(nèi)的患者；③處于感染性疾病急性期、各種慢性疾病急性發(fā)作期、心腦血管系統(tǒng)不良事件急性期的患者；④合并肺部血管病變、肺包蟲病、肺結(jié)核等其他肺部疾病或先天性肺部、呼吸道解剖結(jié)構(gòu)異常的患者。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入102例早期肺癌患者，作為惡性組。另選取同期接受治療的102例肺部良性疾病患者作為良性組。惡性組中，男59例，女43例；年齡45～73歲，平均（59.87±8.96）歲；病理類型：SCLC 11例，鱗狀細(xì)胞癌24例，腺癌67例；臨床分期：Ⅰ期71例，Ⅱ期31例。良性組中，男58例，女44例；年齡42～81歲，平均（60.26±9.03）歲；病變類型：纖維瘤11例，平滑肌瘤28例，脂肪瘤16例，肺囊腫47例。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢查及檢測方法

1.2.1 CT檢查方法采用CT診斷儀對患者進(jìn)行診斷，患者取仰臥位，首先行胸部平掃，掃描范圍從肺尖處至膈肌水平位置，方向從頭側(cè)朝足側(cè)掃描，1次屏氣掃描。隨后行增強(qiáng)掃描，經(jīng)右肘靜脈注射80 ml對比劑碘海醇，濃度為350 mgI/ml，注射速率為4.5 ml/s。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流150 mA，掃描層厚1 mm，層距1 mm，準(zhǔn)直1 mm，螺距1.0。將獲取的圖像傳輸至服務(wù)器進(jìn)行后處理。由2名高年資CT醫(yī)師獨(dú)立閱片，如診斷結(jié)果不一致，經(jīng)協(xié)商達(dá)成統(tǒng)一意見。

1.2.2 血清腫瘤標(biāo)志物檢測所有患者均于治療前采集空腹靜脈血5 ml，于20～26℃無菌避光室內(nèi)靜置20 min，置入離心機(jī)，3500 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，取得血清置于-20℃冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測ProGRP水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測CEA水平，采用免疫放射法檢測CA211水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測NSE水平。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CT診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺實(shí)質(zhì)上至少有1個(gè)直徑≥5 mm的結(jié)節(jié)，支氣管內(nèi)可見實(shí)性結(jié)節(jié)為惡性。血清腫瘤標(biāo)志物診斷標(biāo)準(zhǔn)：ProGRP≥46.0 ng/L，CEA≥10 ng/ml，CA211≥3.3 ng/ml，NSE≥15.2 ng/ml，各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物中任意一項(xiàng)陽性即為陽性[9-11]。CT和血清腫瘤標(biāo)志物中任意一項(xiàng)陽性則聯(lián)合診斷結(jié)果為陽性。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的ProGRP、CEA、CA211、NSE水平。以手術(shù)病理或纖維支氣管鏡活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算CT和血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用對早期肺癌的診斷效能，計(jì)算靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度，分析其與金標(biāo)準(zhǔn)間的一致性及診斷價(jià)值。靈敏度=真陽性例數(shù)（/真陽性+假陰性）例數(shù)×100%，特異度=真陰性例數(shù)（/真陰性+假陽性）例數(shù)×100%，準(zhǔn)確度=（真陽性+真陰性）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；一致性分析采用Kappa檢驗(yàn)，0.8＜Kappa≤1.0為高度一致性，0.6＜Kappa≤0.8為一致性中等，0.4≤Kappa≤0.6為一致性一般，Kappa＜0.4為基本無一致性；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），AUC＞0.9說明具有較高診斷價(jià)值，0.7＜AUC≤0.9說明具有中等診斷價(jià)值，0.5≤AUC≤0.7說明具有較低診斷價(jià)值，AUC＜0.5說明基本無診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

惡性組患者的血清ProGRP、CEA、CA211、NSE水平均明顯高于良性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（x-± s）

2.2 診斷效能與一致性分析

CT和血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用對早期肺癌的診斷結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)具有高度一致性（Kappa=0.961，P＜0.01），靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為97.06%、99.02%、98.04%，均高于二者單獨(dú)應(yīng)用的診斷結(jié)果（表2）；單純CT對早期肺癌的診斷結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)具有中等一致性（Kappa=0.725，P＜0.01），單純血清腫瘤標(biāo)志物對早期肺癌的診斷結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)具有高度一致性（Kappa=0.814，P＜0.01）。

表2 CT和血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用對早期肺癌的診斷效能

2.3 診斷價(jià)值分析

CT和血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用對早期肺癌具有較高診斷價(jià)值（AUC=0.980，95%CI：0.954～1.000，P＜0.01），單純CT對早期肺癌具有中等診斷價(jià)值（AUC=0.863，95%CI：0.861～0.953，P＜0.01），單純血清腫瘤標(biāo)志物對早期肺癌具有較高診斷價(jià)值（AUC=0.907，95%CI：0.808～0.917，P＜0.01），CT和血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用的診斷價(jià)值最高。（圖1）

圖1 CT和血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用診斷早期肺癌的ROC曲線

3 討論

肺癌是臨床中一種常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，在中國具有較高的發(fā)病率和病死率[12-13]。肺癌早期多無典型癥狀，主要表現(xiàn)為胸悶、胸痛、咳嗽、聲音嘶啞，或有發(fā)熱、肩痛等表現(xiàn)，易與其他肺部良性疾病混淆，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，貽誤了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。依據(jù)組織病理分型可將肺癌分為SCLC和NSCLC，NSCLC包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌等。早期肺癌多采用肺癌根治術(shù)進(jìn)行治療，能夠直接清除腫瘤病灶，多數(shù)患者可獲得較為理想的預(yù)后，而中晚期肺癌患者多采用放化療治療。因此早期診斷和及早治療對提高肺癌的臨床療效和預(yù)后具有重要意義。

目前肺癌的診斷以手術(shù)病理或活檢為金標(biāo)準(zhǔn)[14-15]。纖維支氣管鏡的應(yīng)用極大地提高了肺部活檢取材的便利性，但病理與活檢仍屬于有創(chuàng)性檢查，難以重復(fù)應(yīng)用，其在臨床中的應(yīng)用范圍具有一定的局限性。醫(yī)學(xué)影像學(xué)一直是早期肺癌診斷的重要輔助手段。其中CT是近年來廣泛應(yīng)用于肺癌診斷的一種醫(yī)學(xué)影像學(xué)方法。CT能夠發(fā)現(xiàn)重疊和微小結(jié)節(jié)，并可判斷結(jié)節(jié)的具體性質(zhì)，對肺部獨(dú)立結(jié)節(jié)的診斷具有較高的靈敏度，但其診斷肺癌的特異度相對較低。隨著血清學(xué)研究的不斷深入，近年來血清腫瘤標(biāo)志物與肺癌的相關(guān)性逐漸得到臨床重視[16-18]。血清腫瘤標(biāo)志物檢測取材便捷、成功率高，可為肺癌的早期診斷、療效評估、預(yù)后預(yù)測等提供重要參考。臨床應(yīng)用于肺癌診斷的血清腫瘤標(biāo)志物較多，其中CEA是一種在多種惡性腫瘤中廣泛應(yīng)用的血清標(biāo)志物，屬于酸性糖蛋白，胚胎時(shí)期主要經(jīng)小腸、肝臟、胰腺合成，健康人的血清中CEA僅輕微表達(dá)，而多種惡性腫瘤中均可見其異常升高表達(dá)。CEA對于肺癌的診斷具有較高的靈敏度，其表達(dá)水平與肺癌的臨床分期具有相關(guān)性，但其診斷肺癌的特異度相對較低[19]。ProGRP是一種胃腸激素，多見于諸多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其對SCLC具有較高的靈敏度和特異度，是診斷SCLC的一項(xiàng)重要血清標(biāo)志物[20]。CA211廣泛分布于多種腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)腫瘤細(xì)胞凋亡或發(fā)生溶解時(shí)，其從細(xì)胞質(zhì)中釋放入血。CA211對于NSCLC中的鱗狀細(xì)胞癌具有較高的靈敏度和特異度，可為NSCLC的分型提供重要參考[21]。NSE是一種酸性蛋白酶，主要存在于人體神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中，在糖酵解過程中發(fā)揮重要作用[22]。SCLC可促進(jìn)NSE分泌并釋放入血，因此NSE可作為SCLC的血清標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，但由于人體的紅細(xì)胞中含有NSE，可能出現(xiàn)假陽性的情況。

為提高早期肺癌的診斷準(zhǔn)確性，尋找早期肺癌篩查與診斷的最佳方案，本研究采用CT聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對早期肺癌進(jìn)行診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期肺癌患者的血清ProGRP、CEA、CA211、NSE水平均明顯高于肺部良性疾病患者（P＜0.01），提示血清腫瘤標(biāo)志物能夠?yàn)樵缙诜伟┑脑\斷提供重要參考。通過與金標(biāo)準(zhǔn)對比可知，單純CT或血清腫瘤標(biāo)志物對早期肺癌的診斷結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)均具有較好的一致性，二者聯(lián)合應(yīng)用能夠進(jìn)一步提高與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性。CT和血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用診斷早期肺癌的準(zhǔn)確度可達(dá)98.04%，靈敏度為97.06%，特異度為99.02%。ROC曲線分析結(jié)果顯示，CT和血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用對早期肺癌具有較高診斷價(jià)值。

綜上所述，CT聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對早期肺癌具有較高診斷價(jià)值，且CT和血清腫瘤標(biāo)志物的重復(fù)性較好，可應(yīng)用于早期肺癌的篩查、診斷、療效評估及預(yù)后預(yù)測。