冷循環(huán)射頻消融術聯合經導管動脈栓塞化療治療中晚期肝癌的臨床療效

劉群軼，楊廣寧，余國政，李梅

陜西省腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)介入科，西安 710065

肝癌是臨床中常見的惡性腫瘤，對人類的生命健康造成嚴重威脅[1]。流行病學調查顯示，全球范圍內每年肝癌發(fā)病率可達70%，且其病死率更是接近100%[2]。資料顯示，肝癌的隱匿性極高，發(fā)現時多處于中晚期，由于患者多存在病毒性肝炎、肝硬化等嚴重并發(fā)癥，導致僅25%左右的肝癌患者有機會接受外科手術或肝移植治療，因此肝癌的治療在臨床中一直是一大難題[3-4]。對無法進行手術治療的肝癌患者，多以介入治療、射頻消融術治療、氮氦刀冷凍治療等微創(chuàng)治療方法進行干預[5]。研究表明，經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療肝癌的遠期療效較差，腫瘤壞死率較低，而冷循環(huán)射頻消融術已憑借安全可靠的局部治療優(yōu)勢成為無法切除的中晚期肝癌的重要治療手段[6-7]。本研究探討了冷循環(huán)射頻消融術聯合TACE治療中晚期肝癌的臨床療效，旨在為中晚期肝癌的治療提供新的思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年1月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者的病歷資料。納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[8]中肝癌的臨床診斷標準，臨床分期為Ⅱ～Ⅳ期；②腫瘤直徑≥5 cm（多發(fā)病灶以所有病灶直徑總和計算）；③肝功能Child-Pugh分級為A～B級；④無門靜脈轉移或肝靜脈轉移。排除標準：①生命體征不穩(wěn)定；②合并肝腎功能不全；③合并器質性疾病及血液系統(tǒng)疾?。虎茉l(fā)癌為其他腫瘤，肝部腫瘤為轉移病灶；⑤合并嚴重黃疸、腹腔積液；⑥合并認知功能障礙；⑦合并其他部位惡性腫瘤并實施化療或無法耐受介入治療。依據納入和排除標準，本研究共納入126例患者。根據治療方法的不同將患者分為 TACE組（n=63）和聯合組（n=63）。TACE組患者接受單純TACE治療，聯合組患者接受冷循環(huán)射頻消融術聯合TACE治療。TACE組中，男39例，女24例；年齡45～74歲，平均（59.5±12.3）歲；腫瘤直徑1.0～6.1 cm，平均（3.5±0.6）cm。聯合組中，男35例，女28例；年齡43～72歲，平均（57.5±12.3）歲；腫瘤直徑1.1～6.0 cm，平均（3.5±0.7）cm。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

TACE組患者接受單純TACE治療?；颊叱恃雠P位，選取右側腹股溝區(qū)股動脈搏動最強點為穿刺點，常規(guī)消毒鋪巾后，采用利多卡因進行局部麻醉。采用Seldinger技術經皮從股動脈穿刺，置入導管鞘，應用數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）系統(tǒng)將5FRH導管置入腹主動脈進行動脈造影，觀察腫瘤供血動脈及腫瘤血管分布情況，通過造影技術確定導管位置良好后，經導管灌注5-氟尿嘧啶（1.0 g）和順鉑（50 mg），采用栓塞藥物罌粟乙碘油（10～30 ml）、表柔比星（10 mg）混合制成的乳化劑進行緩慢推注，再使用適量聚乙烯醇微球（1 g）鞏固栓塞，采用DSA技術檢查栓塞成功后，退管、拔鞘、加壓包扎穿刺點，結束手術。并于術后給予止血、保肝等對癥處理。

聯合組患者接受冷循環(huán)射頻消融術聯合TACE治療。在64排螺旋CT掃描儀或超聲診斷儀的引導下對患者進行冷循環(huán)射頻消融術治療。冷循環(huán)射頻消融系統(tǒng)包含射頻源、蠕動泵、冷循環(huán)及中性電極板?；颊咝g前禁食8 h，于術前15 min肌內注射鹽酸異丙嗪25 mg、哌替啶50 mg。采用利多卡因進行局部麻醉。腫瘤直徑＜3 cm的病灶采用1針穿刺，腫瘤直徑≥3 cm的病灶采用多針穿刺，采用多點消融的空間布針方案。在冷循環(huán)射頻消融過程中，以由深至淺為原則，以病灶及周圍1～2 cm的組織為治療面積，對左側或右側肝病灶，分別選擇經左肋弓內側進針或腋中線進針，進針后使用彩超檢查射頻電極位置。確定定位準確后，開啟冷循環(huán)泵，以阻抗模式進行射頻消融治療。每個治療點12 min，然后根據病灶的消融情況，調整電極位置，進行多次追加治療，治療結束后以手動模式在35 W條件下緩慢退針，進行針道消融。術后靜脈滴注曲馬多30 mg進行鎮(zhèn)痛。TACE治療方法與TACE組相同。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 肝功能指標及肝癌相關因子抽取患者治療前、治療后1周的空腹靜脈血各6 ml，要求血液標本無溶血，置于無抗凝劑的試管中，室溫下凝固，3000 r/min離心20 min，分離血清，-75℃保存待檢。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測患者的血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、高爾基體糖蛋白 73（golgi glycoprotein 73，GP73）水平。

1.3.2 T淋巴細胞亞群水平采用流式細胞儀檢測患者治療前、治療后1周的外周血T淋巴細胞亞群水平（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），檢測時嚴格按照儀器說明書進行。

1.3.3 臨床療效采用修訂后的實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）[9]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：所有目標病灶動脈期增強顯影消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和縮小≥30%，至少維持4周；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加＜20%或縮小＜30%；疾病進展（progressive disease，PD）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加≥20%或出現新病灶?？傆行剩╫verall response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.4 不良反應發(fā)生情況記錄兩組患者的不良反應發(fā)生情況，包括腹脹、肝膿腫、肝區(qū)發(fā)熱感。

1.3.5 生存情況治療后，兩組患者均采用電話或門診方式隨訪20個月，記錄患者的生存情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝功能指標的比較

治療前，兩組患者的ALT、AST、GGT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的血清ALT、AST、GGT水平均明顯低于TACE組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 治療前后兩組患者肝功能指標的比較

2.2 肝癌相關因子水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGF、AFP、GP73水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的血清VEGF、AFP、GP73水平均低于TACE組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者肝癌相關因子水平的比較

2.3 T細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者的CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+均明顯高于TACE組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者 T細胞亞群水平的比較

2.4 臨床療效的比較

聯合組患者的ORR為74.60%（47/63），高于TACE組患者的61.90%（39/63），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.254，P=0.016）。聯合組患者的 DCR 為98.41%（62/63），明顯高于TACE組患者的82.54%（52/63），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.210，P=0.002）。（表4）

表4 兩組患者的臨床療效

2.5 術后不良反應發(fā)生情況的比較

聯合組患者術后不良反應總發(fā)生率為7.94%（5/63），與TACE組患者的6.35%（4/63）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.119，P=0.729）。（表5）

表5 兩組患者的術后不良反應發(fā)生情況

2.6 生存情況的比較

TACE組和聯合組患者的中位總生存時間分別為 5.03個月（95%CI：2.61～14.90）和 9.53個月（95%CI：0.95～16.95）。聯合組患者的生存情況優(yōu)于TACE組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.529，P＜0.05）。（圖1）

圖1 TACE組（ n=63）和聯合組（ n=63）患者的生存曲線

3 討論

肝癌發(fā)病初期無明顯癥狀，隨著疾病進展，患者出現不同程度的下肢水腫、疼痛等癥狀，嚴重威脅患者的生命健康及生活質量[10]。TACE作為臨床常用的肝癌治療方法，雖然可以有效地控制疾病發(fā)展，但對腫瘤細胞的控制率較差，極大地增加了術后復發(fā)率[11]。冷循環(huán)射頻消融術可由深至淺對腫瘤細胞進行準確殺滅，并有效降低腫瘤細胞經針道轉移的風險。文獻資料顯示，單一介入治療在肝癌治療中存在一定的局限性，而聯合治療在改善肝癌療效中具有重要作用[12-13]。

ALT、AST是臨床常用的肝功能檢測指標，臨床醫(yī)師可通過觀察其水平變化對機體的肝功能進行準確評估。ALT主要存在于肝細胞中，當各種肝炎疾病發(fā)生時，ALT大量釋放入血，呈異常高表達[14-15]。ALT、AST可作為評估肝細胞損傷的敏感標志物，GGT在健康人血清中表達水平極低，當發(fā)生肝膽疾病時，其水平異常升高，可對肝膽疾病的診斷提供有效幫助[16]。研究表明，TACE和冷循環(huán)射頻消融術可有效降低肝癌患者的血清ALT、AST、GGT水平[17]。亦有研究指出，經冷循環(huán)射頻消融術治療的肝癌患者的血清AST、ALT、GGT水平均明顯低于經TACE治療的患者，表明冷循環(huán)射頻消融術可有效改善肝癌患者的肝功能[18]。本研究結果顯示，治療后聯合組患者的ALT、AST、GGT水平均明顯低于TACE組（P＜0.01），且聯合組患者的ORR和DCR均高于TACE組（P＜0.05）。本研究對兩組患者隨訪20個月，發(fā)現聯合組患者的生存情況優(yōu)于TACE組（P＜0.05）。上述研究結果表明，冷循環(huán)射頻消融術聯合TACE治療中晚期肝癌可提高患者的肝功能，且具有較好的近期和遠期療效。

VEGF在肝癌中高表達，對肝癌新生血管生成以及腫瘤的生長和轉移具有重要作用。AFP作為白蛋白家族的一種糖蛋白，在多種腫瘤中高表達。有學者指出，AFP能夠作為原發(fā)性肝癌的血清標志物，用于原發(fā)性肝癌的診斷[19]。GP73能夠作為肝癌早期診斷以及術后預后評估的血清標志物，說明其與原發(fā)性肝癌密切相關。本研究結果顯示，治療前，兩組患者的血清VEGF、AFP、GP73水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的血清VEGF、AFP、GP73水平均低于TACE組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明冷循環(huán)射頻消融術聯合TACE治療肝癌能夠降低血清VEGF、AFP、GP73水平。

研究指出，機體的免疫功能紊亂或降低與肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉移及復發(fā)具有重要關聯[20-21]。T淋巴細胞亞群中CD4+、CD8+T細胞相對平衡可有效維持機體的免疫功能。肝癌會導致機體的免疫功能受損，造成其腫瘤細胞清除能力降低。另有研究指出，中晚期肝癌患者的免疫功能受損嚴重，造成CD4+、CD8+T細胞失衡[22]。本研究結果顯示，治療后，聯合組患者的CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+均明顯高于TACE組（P＜0.01），表明冷循環(huán)射頻消融術聯合TACE治療中晚期肝癌可有效提高中晚期肝癌患者的免疫功能。

綜上所述，與單純TACE治療相比，冷循環(huán)射頻消融術聯合TACE治療中晚期肝癌的近遠期療效較好，且可有效提高患者的肝功能及免疫功能，降低VEGF、AFP、GP73水平。然而本研究納入的樣本量較少，可能會對研究結果造成一定影響，后期需通過擴大樣本量、延長隨訪時間進行多中心研究，為中晚期肝癌的臨床治療提供更多參考。