伊曲康唑在預(yù)防淋巴瘤患兒應(yīng)用利妥昔單抗治療期間繼發(fā)感染中的作用

李慧，楊金英

1西北婦女兒童醫(yī)院兒童血液腫瘤科，西安 710003

2西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）新生兒科，西安 710004

淋巴瘤是常見的血液惡性腫瘤，約占全部腫瘤的4%[1]。臨床治療淋巴瘤常會(huì)反復(fù)使用利妥昔單抗、地塞米松等免疫抑制劑藥物進(jìn)行化療，而反復(fù)使用該類具有細(xì)胞毒性功能的藥物，會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)減少，免疫功能降低，從而易誘發(fā)感染[2-3]。治療期間繼發(fā)感染不僅會(huì)增加治療難度，還會(huì)增加病死率，對(duì)患者生命造成嚴(yán)重威脅。因此，及時(shí)有效使用藥物治療淋巴瘤繼發(fā)感染是治療淋巴瘤的關(guān)鍵過程。伊曲康唑?qū)儆谝环N高效廣譜抗真菌藥物，對(duì)皮膚癬菌、念珠菌屬等具有良好的抑制作用[4]。鑒于此，本研究通過回顧性分析淋巴瘤患兒的臨床資料，探討伊曲康唑在預(yù)防淋巴瘤患兒應(yīng)用利妥昔單抗治療期間繼發(fā)感染中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年12月至2020年12月西北婦女兒童醫(yī)院收治的淋巴瘤患兒的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病歷、手術(shù)、影像學(xué)資料完整；②符合淋巴瘤相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③未經(jīng)化療、放療等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他臟器惡性腫瘤；②意識(shí)、交流及免疫系統(tǒng)功能嚴(yán)重障礙；③存在先天性心臟疾??；④中途死亡。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入114例淋巴瘤患兒，按治療方法不同分為對(duì)照組55例與觀察組59例。觀察組中，男性38例，女性21例；年齡5～12歲，平均（7.36±1.14）歲。對(duì)照組中，男性32例，女性23例；年齡6～12歲，平均（8.14±2.01）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患兒及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組患兒采用利妥昔單抗靜脈滴注治療，375 mg/m2，每周1次。觀察組患兒于化療前3天在利妥昔單抗靜脈滴注治療基礎(chǔ)上，口服伊曲康唑治療，每天0.2 g，每天1次。兩組均連續(xù)治療4周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療期間感染發(fā)生情況繼發(fā)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①存在發(fā)熱表現(xiàn)，且血或尿、大便、痰等標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽性，經(jīng)抗感染治療后，癥狀、體征消失；②存在發(fā)熱表現(xiàn)，且血或尿、大便、痰等標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽性，經(jīng)抗生素治療后無改善，加用或改用抗感染藥物治療后，癥狀、體征消失；③發(fā)熱伴明確真菌感染陽性體征。符合上述其中一項(xiàng)即可診斷為繼發(fā)感染。

1.3.2 治療前后炎性因子水平檢測炎性因子指標(biāo)，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）。方法：抽取患者5 ml空腹靜脈血，3000 r/min條件下離心，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測上述因子水平。

1.3.3 不良反應(yīng)比較兩組患兒惡性嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染率的比較

對(duì)照組患兒在利妥昔單抗治療期間感染率為27.27%（15/55），高于觀察組的5.08%（3/59），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.539，P＜0.05）。

2.2 TNF- α、IL- 4、IL-12水平的比較

治療前，兩組患兒 TNF-α、IL-4、IL-12水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒TNF-α、IL-12水平均低于治療前，IL-4水平均高于治療前，且觀察組患兒TNF-α、IL-12水平均低于對(duì)照組，IL-4水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患兒TNF- α、IL- 4、IL-12水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

對(duì)照組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.64%（2/55），與觀察組患兒的6.78%（4/59）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。在用藥過程中及用藥后給予護(hù)肝治療，停藥后不良反應(yīng)均好轉(zhuǎn)或消失。

表2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

淋巴瘤可發(fā)生于全身各個(gè)部位的淋巴結(jié)與淋巴組織，可發(fā)生于任何年齡段[7]。臨床治療淋巴瘤需長期使用具有免疫抑制效果的化療藥物，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長。然而該類藥物具有一定的細(xì)胞毒性，對(duì)正常細(xì)胞亦存在殺傷作用[8]。因此，長期使用化療藥物會(huì)減少機(jī)體中性粒細(xì)胞數(shù)量，導(dǎo)致患者免疫力下降，在治療期間繼發(fā)感染?；颊咴谥委熎陂g繼發(fā)感染，尤其是曲霉菌屬感染，會(huì)加快疾病發(fā)展進(jìn)程，提高病死率[9]。故如何預(yù)防淋巴瘤患者治療期間繼發(fā)感染是臨床上面臨的重大難題之一。

伊曲康唑?qū)儆谌蝾惪拐婢帲ㄟ^抑制真菌細(xì)胞膜的必需成分麥角固醇的生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜的通透性，最終導(dǎo)致真菌死亡[10]。唐凱月等[11]發(fā)現(xiàn)，與兩性霉素B注射液療效相比，伊曲康唑治療療效更佳。此外伊曲康唑有口服制劑，可采取靈活的序貫療法進(jìn)行預(yù)防和治療應(yīng)用。本研究通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在淋巴瘤患兒應(yīng)用利妥昔單抗治療期間，同時(shí)采用伊曲康唑治療，可有效降低患兒治療期間繼發(fā)感染的概率，與上述報(bào)道相符。

相關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，患者治療期間繼發(fā)感染與炎性因子水平的變化存在密切聯(lián)系，尤其是TNF-α、IL-4、IL-12等為代表的炎性因子所介導(dǎo)的免疫失調(diào)與炎癥反應(yīng)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)感染的淋巴瘤患者TNF-α、IL-12水平明顯增高，IL-4水平明顯降低[13]。姚慧娟等[14]研究發(fā)現(xiàn)，采用伊曲康唑治療肺癌患者化療期間肺部真菌感染后，患者炎性因子水平均有所改善。本研究亦發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療后觀察組患兒TNF-α、IL-4、IL-12水平改善更為顯著?？梢娨燎颠蜃饔脵C(jī)制不單是對(duì)淋巴瘤患兒治療期間繼發(fā)感染具有控制作用，更重要的是伊曲康唑還可能具有免疫調(diào)節(jié)作用。

長期、大量使用抗真菌藥物會(huì)引發(fā)一系列不良反應(yīng)，包括消化道反應(yīng)、肝臟毒性、變態(tài)反應(yīng)等[15]。嚴(yán)重者可能會(huì)對(duì)患者造成不可逆的損傷。故在追求治療效果的同時(shí)，還需關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生是否會(huì)對(duì)患者健康造成影響。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒不良反應(yīng)與對(duì)照組相比，無顯著差異，表明伊曲康唑在預(yù)防淋巴瘤患兒應(yīng)用利妥昔單抗治療期間繼發(fā)感染中耐受性良好，具有較高的安全性。

綜上所述，伊曲康唑在預(yù)防淋巴瘤患兒應(yīng)用利妥昔單抗治療期間繼發(fā)感染中具有良好的臨床效果，可降低感染率，改善患兒炎性反應(yīng)，且具有一定安全性。