泰地羅新的研究進展

袁園園 耿雅麗 楊琳 鄧菲

摘要：泰地羅新（Tildipirosin）為大環(huán)內(nèi)酯類動物專用藥，屬于國家二類新獸藥。該藥物在臨床應用上具有抗菌活性高，吸收快，消除緩慢，藥效持久等優(yōu)勢。本文將對泰地羅新的理化性質(zhì)、作用機制、藥效學、藥動學、不良反應、藥物殘留及臨床應用方面作一綜述，為動物疾病的臨床治療提供科學參考資料。

關(guān)鍵詞：泰地羅新;藥效學;藥動學;藥物殘留;臨床應用

泰地羅新屬于泰樂菌素的衍生物，是一種動物專用半合成抗生素。2020年9月29日通過農(nóng)業(yè)農(nóng)村部審批，華北制藥集團動物保健品有限責任公司等單位研制的泰地羅新、泰地羅新注射液獲批國家二類新獸藥證書（<2020>新獸藥證字47號）。本文將對泰地羅新的研究背景、理化性質(zhì)、作用機制、藥效學、藥動學、不良反應、藥物殘留及臨床應用等方面的研究進展進行綜述，為該藥物在獸醫(yī)臨床推廣應用提供參考依據(jù)。

1 研究背景

泰地羅新是最早由荷蘭英特威國際有限公司研發(fā)的一種動物專用半合成抗生素。2011年歐洲藥物管理局對主要成分為泰地羅新的無菌注射劑進行了審核，并批準該注射液可以在歐盟國家上市銷售[1]。

近年來，動物呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，造成的經(jīng)濟損失嚴重，已成為養(yǎng)殖行業(yè)需要首先解決的問題。有相關(guān)研究證實，泰地羅新注射液經(jīng)單次皮下注射或肌注給藥后，對引起豬、牛呼吸道感染疾病的敏感菌效果顯著。該藥物在動物肺組織中濃度較高，尤其是生物利用度高，具有單次給藥全程治療的優(yōu)勢，應用前景廣闊[2-3]。

2 理化性質(zhì)

泰地羅新分子式，C41H71N308，分子量為734.02，屬于新一代16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗菌藥物，為泰樂菌素的衍生物。該藥物為白色粉末，熔點為192 ℃，微溶于水，易溶于丙酮、甲醇等極性有機溶劑[4]。該藥物具有特殊的分子結(jié)構(gòu)，即在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)C5上存在一個碳霉胺糖基，C20及C23上有各存在一個哌啶基，是世界上首個存在3種氨基基團的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。由于該3個基團的特殊存在使泰地羅新具有親水親油平衡特性，并更容易結(jié)合細菌核糖體蛋白，起到快速有效的抑菌、殺菌作用。

3 作用機制

泰地羅新作為泰樂菌素的衍生物，具有較強的抑制革蘭氏陽性菌及某些革蘭氏陰性菌的作用。該藥物的主要作用機制為能夠結(jié)合核蛋白體50S亞基，從而使核蛋白肽鏈的延長及合成受到抑制、阻止，進一步妨礙了細菌蛋白質(zhì)的合成[5]。但因為泰地羅新結(jié)構(gòu)上3個特殊的氨基基團為堿性，因此在酸性環(huán)境中會降低藥物的體外抑菌活性，堿性條件下抑菌活性較高。

4 藥效學

近年來，采用泰地羅新防治豬、牛呼吸道疾病已取得良好的效果。宋婷婷等[6]研究數(shù)據(jù)表明泰地羅新對溶血巴氏桿菌抗菌活性高于替米考星;泰地羅新對牛細菌性肺炎的治療效果亦高于替米考星，此外對動物發(fā)燒等癥狀同樣有比較好的防治效果。李偉嶺等[7]報告中對自然感染呼吸道疾病的豬分別給予泰地羅新、氟苯尼考治療，治愈率分別為86%和81%;對自然感染呼吸道疾病的牛分別給予泰地羅新、泰拉菌素治療，治愈率分別為84.8%和79.3%。

5 藥動學

泰地羅新在消化道系統(tǒng)中吸收較低，經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給藥，分布廣泛，吸收迅速，生物利用度高。該藥物的主要代謝途徑為經(jīng)糞便、尿液排出。張桂君等[8]研究指出，豬、牛給藥14d后，原形藥分別從糞便排出62%、40%，從尿液排出17%、24%。另外該藥物對肺及支氣管具有較高親和力，尤其在肺組織中濃度最高并藥效持久。田偉等[9]研究數(shù)據(jù)表明該藥物在牛肺中半衰期高達10d，支氣管中長達11d。閆超群等[10]研究數(shù)據(jù)表明，泰地羅新按照4 mg/kg的劑量對豬采取靜脈注射方式給藥后，藥時曲線面積達到（18030.30±7560.75）h·ng/mL，消除半衰期達到（99.42±22.25）h，表明靜脈注射給藥后藥物在豬體內(nèi)表觀分布容積大，消除緩慢，半衰期較長;以同樣的劑量對豬采取肌肉注射給藥后，藥時曲線面積達到（19702.05 ±6442.36）h·ng/mL，消除半衰期達到（100.83±20.23）h，達峰時間為（0.51±0.30）h，具有109.27%的絕對生物利用度，再次證實該藥物在豬體內(nèi)吸收快速，生物利用度高。另外有該藥物在藏雞體內(nèi)藥動學研究中指出，藥物半衰期達36h，表明該藥物在藏雞體內(nèi)藥效持久，消除緩慢[11]。

6 不良反應

泰地羅新大多會隨著尿液及糞便以原形藥物的方式排出體外，小劑量和少次數(shù)給藥，一般沒有明顯的毒性和副作用，即便高劑量給藥，動物通常也會有良好耐受性表現(xiàn)[11]。截至目前，極少有關(guān)于該藥物的不良反應報告。劉靜等[12]的研究中指出臨床上對牛首先進行單次皮下注射泰地羅新10倍推薦劑量，然后一星期內(nèi)依次皮下注射臨床劑量的1、3和5倍，最終結(jié)果顯示，牛除注射部位出現(xiàn)疼痛、腫脹等不適癥狀外，沒有其他不良反應表現(xiàn);另外對豬進行3、4倍臨床劑量肌注后，表現(xiàn)為輕微抑制現(xiàn)象，5倍重劑量時豬有行為異常、不能站立、全身肌肉震顛等表現(xiàn)，在6倍甚至更高劑量時有死亡現(xiàn)象產(chǎn)生，再次證實了該藥物的安全性。在相關(guān)研究報道中指出泰地羅新急性毒性較小，大鼠口服1，700mg/kg劑量，無不良反應產(chǎn)生;口服2，000mg/kg劑量時，會出現(xiàn)輕微至中度的可逆性鎮(zhèn)靜、皮毛豎起、協(xié)調(diào)性稍差、嚴重流涕、閉眼等不良反應;靜脈注射≥12.5mg/kg劑量，即有呼吸急促、協(xié)調(diào)性差、抽搐等癥狀，甚至立即死亡;泰地羅新不存在胚胎毒性或致畸，且沒有遺傳毒性[13-14] 。

7 藥物殘留

隨著高效液相色譜法、液質(zhì)聯(lián)用檢測法及高效液相色譜串聯(lián)電噴霧三重四級桿質(zhì)譜等檢測方法的應用，藥物在動物體內(nèi)組織殘留很容易被高質(zhì)量檢測出來。薛莉君等[15]對豬、牛組織中藥物殘留進行報道，結(jié)果表明豬和牛的注射部位、肝、腎藥物殘留最高，且各組織有恒定的殘留比值，同時根據(jù)藥物殘留規(guī)定豬休藥期9d，牛47d[16]。

8 臨床應用

經(jīng)臨床研究實踐證實，給藥方式會對藥物治療效果產(chǎn)生明顯影響。泰地羅新常通過豬肌肉、牛皮下注射的方式單劑量給藥。李龍飛等[17]對130頭因副豬嗜血桿菌、胸膜肺炎放線桿菌引起的呼吸系統(tǒng)自然發(fā)病的豬分組分別注射泰地羅新（4 mg/kg·bw）、氟苯尼考（2 mg/kg·bw）治療，結(jié)果顯示泰地羅新組患病豬的治療有效率及治愈率分別為86.15%、83.08%，均分別高于氟苯尼考組的78.46%及75.38%;泰地羅新組患病豬的死亡率為10.77%，低于氟苯尼考組的16.92%。研究結(jié)果顯示泰地羅新對豬呼吸道疾病具有較好的有效性及安全性，能夠有效控制胸膜肺炎放線桿菌及副豬嗜血桿菌病原菌。除此之外，多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌均屬于該藥物的敏感菌，使用泰地羅新治療及控制均可以起到良好效果。

9 結(jié)論

通過對泰地羅新理化性質(zhì)、作用機制、藥效學、藥動學、不良反應、藥物殘留及臨床應用等方面研究發(fā)現(xiàn)，泰地羅新具有用量少、吸收快、療效高、不良反應及殘留量低等優(yōu)勢，尤其已經(jīng)有許多研究報道證實泰地羅新對豬、牛呼吸道疾病的高抗菌活性。目前我國國內(nèi)替米考星、泰樂菌素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物應用較為廣泛，雖然這兩種藥物亦均有較好的治療效果，但需多次給藥才可以維持藥效，且使用時間過長，機體易產(chǎn)生耐藥性。泰地羅新作為國家剛審批通過的二類新獸藥，具有較大的開發(fā)應用價值。

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