以足底感染為首發(fā)表現(xiàn)的血行播散性結(jié)核1例報(bào)道

金文婷 張 堯 黃英男 陳 翔 林佳冰 胡必杰， 潘 玨△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科，2醫(yī)院感染管理科 上海 200032）

血行播散性結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌血行播散所致，可由進(jìn)展性原發(fā)感染所致，或者通過潛伏病灶再激活、播散引起［1］，也稱為粟粒性結(jié)核［2］，發(fā)病率占結(jié)核病的1%～2%［1］，更常見于免疫抑制人群，如HIV感染等。最常累及肺部，可見于全身各臟器，臨床表現(xiàn)多樣且非特異性，取決于主要受累部位［3］。目前血行播散性結(jié)核仍然是一種疑難雜癥，即使富有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師仍不易診斷，盡管有有效治療方法，死亡率仍非常高。

病例資料男性，67歲，因“左足底紅腫3月余，發(fā)熱伴咳嗽氣急1月余”收入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院。否認(rèn)基礎(chǔ)疾病，有鐵粉工作史2年。

現(xiàn)病史 3個(gè)月前開始出現(xiàn)左側(cè)足底疼痛，局部逐漸形成腫塊，皮膚紅、皮溫高，有壓痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查WBC正常，CRP 34.2 mg/L，ESR 49 mm/H，考慮感染，予以頭孢唑林抗感染后無好轉(zhuǎn)。外院局麻下切開引流，內(nèi)見乳白色滲液及血性積液，多次分泌物普通細(xì)菌培養(yǎng)陰性，病灶有所好轉(zhuǎn)。1個(gè)月前開始干咳，2天后出現(xiàn)發(fā)熱伴畏寒、全身乏力、納差，左足底疼痛加重，紅腫范圍較前增大，3天前出現(xiàn)胸悶氣促，外院多次檢查血常規(guī)：WBC不升高，CRP、ESR升高，自身抗體、腫瘤標(biāo)志物、血培養(yǎng)：兩次陰性，胸部CT示雙肺彌漫性病變（圖1A、1B），多種抗感染治療無好轉(zhuǎn)，擬“發(fā)熱待查”收入我院感染科。

入院后查體及檢查結(jié)果 查體：體溫38.9℃，氣促，呼吸25次/分，全身未及皮疹，左側(cè)腹股溝區(qū)可及1.5 cm左右腫大淋巴結(jié)。雙肺呼吸音清，未及干濕啰音；心律齊，心率115次/分，各瓣膜區(qū)未及雜音；左足底內(nèi)側(cè)可見3 cm×4 cm紅腫病灶，皮溫略高，有壓痛（圖1C）。輔助檢查血常規(guī)：WBC 3.36×109/L，NE 72%，Hb 107g/L，Plt 200×109/L，ESR 8 mm/H，hs-CRP 82.9 mg/L，PCT 0.82 ng/mL，Scr 148μmol/L，CEA 5.9 ng/mL；HIV抗體陰性；細(xì)胞免疫：淋巴細(xì)胞525 cells/μL，CD4T淋巴細(xì)胞152 cells/μL，CD8 T淋巴細(xì)胞103 cells/μL，CD4/CD8 1.5；血培養(yǎng)（雙側(cè)5瓶）2次均陰性；心超：未見瓣膜贅生物。

圖1 血行播散性結(jié)核患者的臨床圖像Fig 1 Clinical images of thepatient with haematogenic disseminated tuberculosis

住院后診治經(jīng)過 入院后第3天（D3），TSPOT A/B 53/58；痰涂片找細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌均陰性，細(xì)菌、真菌培養(yǎng)陰性；PET/CT：（1）兩肺彌漫性炎癥、全身多處（左側(cè)頸部和鎖骨區(qū)、胸內(nèi)、腹膜后、盆腔及左側(cè)腹股溝）淋巴結(jié)炎以及右側(cè)附睪、右側(cè)髖關(guān)節(jié)、左側(cè)膝關(guān)節(jié)、左側(cè)足底軟組織炎性病變可能，肝脾腫大伴糖代謝彌漫性增高；（2）右側(cè)胸腔少量積液，心包積液（圖2）。D4血宏基因二代測(cè)序 （metagenomic next-generation sequencing，mNGS）檢出結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群序列4 reads?？紤]全身多部位結(jié)核感染可能，其他病原體感染不能除外，予以異煙肼、利福平、莫西沙星、利奈唑胺四聯(lián)抗結(jié)核同時(shí)覆蓋陽性菌及非典型病原體。

圖2 血行播散性結(jié)核患者的PET/CT影像Fig 2 PET/CT images of the patient with haematogenic disseminated tuberculosis

D5左側(cè)足底膿腫穿刺，膿液涂片找細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌均陰性，細(xì)菌、真菌培養(yǎng)陰性。痰mNGS檢出結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群序列1 read。D8行骨髓穿刺+活檢；D9左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活檢（圖1D），活檢組織涂片抗酸桿菌陰性；D10骨髓病理：骨髓組織中局灶可見可疑肉芽腫結(jié)節(jié)，肉芽腫結(jié)節(jié)內(nèi)見到組織細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞，抗酸染色陰性（圖3A）。診斷：肉芽腫性病變，考慮結(jié)核感染累及骨髓，建議排除結(jié)節(jié)病。D11足部膿液mNGS檢出結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群序列數(shù)3 561 reads。D20淋巴結(jié)病理：肉芽腫性病變，未見明顯凝固性壞死，肉芽腫結(jié)節(jié)大小不等，灶區(qū)融合，抗酸染色陽性，結(jié)核PCR弱陽性，考慮淋巴結(jié)結(jié)核（圖3B、3C）?？紤]血行播散性結(jié)核后調(diào)整方案為異煙肼、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星抗結(jié)核治療。

圖3 血行播散性結(jié)核患者骨髓及淋巴結(jié)病理Fig 3 Pathology of bone marrow and lymph node of the patient with haematogenic disseminated tuberculosis

查體頸強(qiáng)直可疑陽性，中樞結(jié)核感染不除外，行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液壓力200 mmH2O，腦脊液檢查：蛋白0.47 g/L，葡萄糖2.6 mmol/L，氯119 mmol/L，紅細(xì)胞1個(gè)/mm3，白細(xì)胞1個(gè)/mm3；腦脊液找細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌、脫落細(xì)胞陰性，細(xì)菌、真菌培養(yǎng)陰性。頭顱MRI：腦干、顱內(nèi)彌漫性散在結(jié)節(jié)病灶，腦膜、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)均見，T 1WI呈低信號(hào)，T 2WI稍高信號(hào)，DWI未見明顯高信號(hào)，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化（圖4）。D22痰結(jié)核培養(yǎng)陽性；D32左足底分泌物結(jié)核培養(yǎng)陽性；D47左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)組織結(jié)核培養(yǎng)陽性。

圖4 血行播散性結(jié)核患者頭顱增強(qiáng)MRI圖像Fig 4 Cranial enhanced MRI images of the patient with haematogenic disseminated tuberculosis

最終診斷及治療后隨訪 患者血行播散性結(jié)核診斷明確（肺、淋巴結(jié)、骨髓、左足，腦、肝脾、附睪、骨關(guān)節(jié)累及可能），住院1月余，出院繼續(xù)抗結(jié)核治療（異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）?；颊咴诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院規(guī)律隨訪，一線四聯(lián)抗結(jié)核共14個(gè)月，無發(fā)熱，左足底病灶已愈合，淺表不可及腫大淋巴結(jié)，肺內(nèi)病灶較前吸收。

討論血行播散性結(jié)核常見于嬰幼兒和兒童，近幾十年隨著HIV感染者和免疫抑制劑的使用者增多，發(fā)現(xiàn)成人中也并不少見。但因臨床表現(xiàn)多樣且非特異性，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，常造成診斷延誤。該患者無明確基礎(chǔ)疾病史，以左側(cè)足底感染為首發(fā)表現(xiàn)，起病初期僅考慮普通細(xì)菌感染，抗細(xì)菌聯(lián)合切開引流治療，感染未控制，2個(gè)月后出現(xiàn)呼吸道癥狀及全身播散性病灶。

mNGS是一種新興的非培養(yǎng)技術(shù)，其檢測(cè)方法不依賴于臨床懷疑的靶病原，而是對(duì)同一樣本中所有的微生物進(jìn)行核酸測(cè)序［4］。mNGS與傳統(tǒng)培養(yǎng)方法相比具有顯著的優(yōu)勢(shì)，近年逐漸應(yīng)用于臨床標(biāo)本直接檢測(cè)協(xié)助臨床診斷［5-9］。mNGS較傳統(tǒng)培養(yǎng)敏感性高，特別是對(duì)病毒、結(jié)核分枝桿菌、真菌及厭氧菌［10］。有研究顯示mNGS診斷結(jié)核病的敏感性高于傳統(tǒng)檢測(cè)方法，且不劣與Xpert-MTB RIF［11］。本例是我科第1例外周血mNGS檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌者，因該病原體為胞內(nèi)菌，破壁相對(duì)困難且并非實(shí)驗(yàn)室常見背景菌，雖檢出序列數(shù)為4 reads仍考慮有意義。因本單位非結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院當(dāng)時(shí)未行Xpert-MTB RIF檢測(cè)，結(jié)合患者發(fā)熱、多部位病灶（多發(fā)淋巴結(jié)，肝脾腫大，肺內(nèi)病灶形態(tài)）、T-SPOT陽性，臨床考慮血行播散性結(jié)核可能。目前mNGS仍不能作為確診依據(jù)，且未見相關(guān)外周血mNGS檢出結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群的報(bào)道。本例若無mNGS作為輔助診斷依據(jù)，后續(xù)骨髓病理提示肉芽腫性病變、淋巴結(jié)病理確診結(jié)核性淋巴結(jié)，從一元論考慮，臨床仍需考慮血行播散性結(jié)核可能。

隨著高分辨CT的臨床應(yīng)用，大部分肺部粟粒性病灶可被診斷，該患者因有鐵粉接觸史而造成一定混淆。通過PET/CT、mNGS、常規(guī)微生物及病理，最終確診為血行播散性結(jié)核。綜上所述，血行播散性結(jié)核發(fā)病率低、癥狀不典型，臨床需提高認(rèn)識(shí)和警惕。mNGS對(duì)早期快速鎖定病原體、及早抗結(jié)核治療起到至關(guān)重要的作用。

作者貢獻(xiàn)聲明金文婷 資料收集，論文構(gòu)思、撰寫和修訂。張堯 資料收集，論文撰寫和修訂。黃英男，陳翔，林佳冰 基因測(cè)序結(jié)果解讀。胡必杰 論文指導(dǎo)。潘玨 論文指導(dǎo)和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。