非特指EBV陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的研究進展

陳光亮，吳方恬，曹軍寧

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）屬于γ皰疹病毒亞科［1］，其規(guī)范名稱是人類皰疹病毒4型（human herpesvirus 4，HHV-4），在1964年由Epstein研究小組從一種伯基特淋巴瘤的細(xì)胞系中分離出來，也是第一種被證實與人類癌癥發(fā)病密切相關(guān)的雙鏈DNA病毒［2-3］。EBV主要通過唾液傳播［4］，普通人群隱匿感染率高達(dá)90%［1-3］。多項研究［5-6］表明，EBV感染幼稚B淋巴細(xì)胞主要依賴于CD21，在一定條件下，可促使B淋巴細(xì)胞增殖和惡變?？乖禺愋訲淋巴細(xì)胞可清除EBV感染的B淋巴細(xì)胞，而EBV潛伏于不表達(dá)病毒蛋白抗原的靜息記憶B細(xì)胞中則可逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，成為隱匿性EBV感染者［2-3］。隨著年齡增長和免疫系統(tǒng)的衰老，特別是T淋巴細(xì)胞免疫功能下降，EBV隱匿感染者罹患EBV相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險顯著增加［2-3，7］，包括伯基特淋巴瘤、免疫缺陷相關(guān)性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）、結(jié)外自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NK/TL）、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌等。

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的惡性B細(xì)胞性淋巴瘤［1，8-10］，占NHL的33.3%～36.2%［10-11］。DLBCL的病因和發(fā)病機制十分復(fù)雜，最近的分子分型研究［9］提示，DLBCL的疾病譜具有高度異質(zhì)性。目前認(rèn)為，EBV感染在EBV陽性DLBCL（EBV positive DLBCL，EBV+DLBCL）患者的疾病發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用［7，9，12］。

1 EBV+DLBCL的定義和分類演變過程

2003年，Oyama等［13］最早報道了22例腫瘤細(xì)胞核EBV+的老年DLBCL患者，發(fā)現(xiàn)這些患者與免疫缺陷性EBV相關(guān)淋巴細(xì)胞增殖性疾?。╨ymphoproliferative disorders，LPD）患者具有類似的臨床特征。2007年，Ok等［14］進一步總結(jié)了96例患者的臨床病理學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)與EBV陰性DLBCL（EBV negative DLBCL，EBV-DLBCL）相比，非免疫缺陷性EBV+DLBCL主要發(fā)生于老年男性群體中，中位年齡為71歲（范圍為50～91歲），對治療的應(yīng)答率及預(yù)后差，并提出老年EBV+DLBCL患者是一個獨特的臨床亞型。2008年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將發(fā)生在年齡大于50歲的EBV+的單克隆性大B細(xì)胞性LPD，且無已知免疫缺陷疾病或淋巴瘤病史的患者暫定為老年EBV+DLBCL患者。由于年輕人群中也會出現(xiàn)EBV+DLBCL患者［15-17］，在2016年WHO修訂版中，將老年EBV+DLBCL的命名修訂為非特指EBV+DLBCL（EBV+DLBCL,not otherwise specified，EBV+DLBCL-NOS）［1，18］。

2 EBV+DLBCL-NOS的流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)特 征

流行病學(xué)研究表明，相比于西方國家（＜5%），亞洲及拉丁美洲D(zhuǎn)LBCL中EBV+的比例較高（8.7%～11.4%）［14］。中國EBV+DLBCLNOS的發(fā)生率占DLBCL的3.8%～19.0%［19-25］，多見于南方地區(qū)［20，22-23，26］。不同國家發(fā)病率差異的具體原因和機制尚不清楚，推測與EBV流行毒株差異和遺傳因素（如人類白細(xì)胞抗原類型）相關(guān)［1］。

EBV+DLBCL-NOS在東亞人群中表現(xiàn)出獨特的疾病特征［14，16，19-20，27］。臨床上，EBV+DLBCL-NOS大多發(fā)生在50歲以上患者中［28］，高峰年齡為75歲，但也可以發(fā)生于免疫功能正常的年輕人中，男女比例約為1.2～3.6∶1.0。EBV+DLBCL-NOS患者的疾病分期通常較晚，約82%的患者有結(jié)外受累，包括消化道、皮膚、骨髓等部位［29］。EBV+DLBCLNOS患者的乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平高、國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評分高及體能狀態(tài)差，存在B癥狀（包括發(fā)熱、盜汗及體重減輕）的概率高［25，29-30］，因此預(yù)后差。多項研究［16-17，31-32］表明，年輕EBV+DLBCL患者的預(yù)后顯著優(yōu)于老年患者。然而，IPI評分用于預(yù)測EBV+DLBCL-NOS患者預(yù)后的價值有限［1］。在利妥昔單抗用于臨床之前，Oyama等［32］認(rèn)為年齡（≥70歲）和B癥狀是EBV+DLBCL-NOS患者的兩個獨立危險因素，具有0（低危）、1（中危）和2（高危）個獨立危險因素的患者中位OS分別為56、25和9個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在利妥昔單抗用于臨床后，鐘敏等［33］研究發(fā)現(xiàn)，Ann Arbor分期、IPI評分及Ki-67免疫染色陽性率為影響EBV+DLBCL患者臨床療效的主要因素。此外，淋巴細(xì)胞計數(shù)＜1.0×109/L、CD30及生存素等均可能與患者的不良預(yù)后相關(guān)［27，34-35］。

3 EBV+DLBCL的病理學(xué)診斷和鑒別診斷

EBV+DLBCL-NOS患者的組織病理學(xué)特征并不十分鮮明，形態(tài)學(xué)譜系也比較寬泛［1，18］。大體形態(tài)上，腫瘤細(xì)胞可能表現(xiàn)出大細(xì)胞、中心母細(xì)胞、免疫母細(xì)胞或霍奇金樣細(xì)胞的特征，呈彌漫性分布，或散在分布于大量反應(yīng)性背景細(xì)胞中，類似于富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞亞型［1］。腫瘤細(xì)胞通常表達(dá)B細(xì)胞抗原，包括CD19、CD20、CD22、CD79a和配對蛋白5。細(xì)胞起源上，90%的EBV+DLBCL-NOS為非生發(fā)中心來源亞型，表現(xiàn)為多發(fā)性骨髓瘤癌基因1陽性而缺乏CD10/B細(xì)胞淋巴瘤6（B-cell lymphoma 6，BCL6）的表達(dá)［19，28，36］。此外，約42%的EBV+DLBCL患者表達(dá)CD30［23］，且有時與CD15共表達(dá)，但缺乏其他經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的表型特征［18，37］。EBV+DLBCL-NOS的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為在異型B淋巴細(xì)胞中檢測到EBV編碼RNA（EBV encoded RNA，EBER）［14，21］，且除外某些特定的EBV+淋巴瘤類型，如漿母細(xì)胞性淋巴瘤（plasmablastic lymphoma，PBL）、原發(fā)性滲出性淋巴瘤（primary effusion lymphoma，PEL）、人類皰疹病毒8型（human herpesvirus 8，HHV-8）相關(guān)的LPD、EBV+黏膜與皮膚潰瘍、慢性炎癥相關(guān)性DLBCL（DLBCL associated with chronic inflammation，DLBCL-CI）等［7］。目前EBER的診斷閾值仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。盡管2016版WHO血液及淋巴組織腫瘤分類［18］指出，腫瘤細(xì)胞EBER原位雜交陽性應(yīng)＞80%，但既往研究采用的閾值從5%到80%不等，多以≥20%～50%界定為EBER陽性［14，17］。值得注意的是，一項納入多項針對EBV+DLBCL研究（8 249例患者）的meta分析［38］表明，不同的EBER閾值（10%、20%和50%）并不顯著影響EBV+DLBCL-NOS的患病率計算。

EBV+DLBCL-NOS的診斷需要排除某些特殊類型的EBV相關(guān)淋巴瘤［1］，如PBL、PEL和DLBCL-CI。臨床和病理學(xué)診斷的主要鑒別要點包括：①PBL為高度侵襲性淋巴瘤，預(yù)后差，多數(shù)患者有免疫缺陷病史［39］；病灶常侵犯口腔及消化道等部位［1，40］；病理學(xué)診斷上，淋巴瘤細(xì)胞常表達(dá)漿細(xì)胞分子標(biāo)記而不表達(dá)CD20，且增殖指數(shù)高達(dá)90%～100%，約半數(shù)病例存在MYC基因重排［1］。② 多數(shù)PEL病例有免疫缺陷病史，有HHV-8病毒感染的證據(jù)，淋巴瘤細(xì)胞常侵及胸膜或心包腔等部位而不形成明顯腫塊，可表達(dá)CD45而不表達(dá)B細(xì)胞分子標(biāo)記，且MYC、BCL2及BCL6重排通常陰性［1］。③DLBCL-CI患者的中位年齡約70歲，有人工氣胸治療或慢性炎癥性疾?。ㄈ缃Y(jié)核病）史，而無免疫缺陷病病史［7］；腫塊多出現(xiàn)在胸膜、胸壁或臨近胸膜的肺部中，并伴相應(yīng)部位的疼痛；淋巴瘤細(xì)胞的TP53基因突變和MYC基因擴增常見［1，7］。

4 EBV+DLBCL-NOS的治療現(xiàn)狀及預(yù)后

目前，尚未有特定藥物或方案獲批用于EBV+DLBCL-NOS患者的一線治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南并未針對EBV+DLBCL-NOS患者提供特殊的治療方案，因此一線治療仍參考DLBCL-NOS的治療方案，即采用含利妥昔單抗的免疫化療方案［1］。既往CHOP方案（環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松）在EBV+DLBCL-NOS患者［1］中的完全緩解（complete response，CR）率僅30%，5年總生存（overall survival，OS）率約25%。據(jù)報道，中國EBV+DLBCL-NOS患者接受CHOP/R-CHOP方案治療后的中位OS為9～37個月［17，19，21，28］，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為9.8～20.7個月［19］，3年OS率和PFS率均為25%左右［21］。Beltran等［1］總結(jié)了免疫化療對EBV+DLBCLNOS患者的療效情況（表1），提示含利妥昔單抗的免疫化療方案可顯著提高EBV+DLBCL-NOS患者的生存率［33，40］，然而仍顯著差于EBVDLBCL患者［17，29-30］。因此，提高這類患者的一線治療效果仍是當(dāng)前臨床上未被滿足的需求。此外，由于EBV+DLBCL-NOS的發(fā)病率相對較低并存在地區(qū)分布的差異，對該特殊亞型的認(rèn)知比較有限，也缺乏多中心、高質(zhì)量的前瞻性臨床研究，因此需要積極探索新的治療方案。

表1 免疫化療對EBV+DLBCL-NOS患者的療效匯總Tab.1 A brief summary on the use of immunochemotherapy in patients with EBV-positive DLBCL

5 EBV+DLBCL-NOS的發(fā)病機制及新治療方法

5.1 發(fā)病機制

有研究［41-42］表明，EBV癌基因可顯著改變腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)，并誘導(dǎo)化療耐藥。EBV編碼的蛋白質(zhì)和非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）可激活細(xì)胞內(nèi)多種致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［43］，包括NF-κB、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）等。例如，EBV編碼的潛伏性膜蛋白2A（latent membrane protein 2A，LMP2A）可部分模擬B細(xì)胞受體（B-cell receptor，BCR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［44］，也可使細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-xL和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白1的表達(dá)異常而干擾B淋巴細(xì)胞的凋亡和細(xì)胞周期，與MYC癌基因及突變型細(xì)胞周期蛋白D3協(xié)同促進細(xì)胞存活和增殖［44］。因此，EBV+DLBCL-NOS腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD30，顯著表達(dá)Toll樣受體和激活JAK/STAT通路［6，12，36，45］。盡管體外實驗［44，46］發(fā)現(xiàn)，LMP1/2A可激活B淋巴細(xì)胞的布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）通路；然而，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，單獨LMP1或LMP2A的表達(dá)無法導(dǎo)致B 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變［42］，且EBV+DLBCL-NOS腫瘤細(xì)胞的BTK通路活性呈現(xiàn)顯著下調(diào)［36］。EBV+DLBCL-NOS患者的基因組也存在大量致病性突變。例如，Liu等［47］通過DNA全外顯子組測序技術(shù)，分析了11例中國EBV+DLBCL-NOS患者，發(fā)現(xiàn)白血病NUP98融合伙伴蛋白1（11/11）、人絲氨酸蛋白酶3（10/11）、黏蛋白3A（9/11）、魚脂肪酸去飽和酶6（9/11）和驅(qū)動蛋白結(jié)合1（8/11）基因存在高頻突變。Zhou等［48］應(yīng)用二代測序（nextgeneration sequencing，NGS）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，9例中國EBV+DLBCL-NOS腫瘤細(xì)胞中MYC基因突變最為顯著，且與預(yù)后相關(guān)。最近，Gebauer等［49］利用全基因組和靶向擴增子測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)EBV+DLBCL-NOS腫瘤細(xì)胞中染色質(zhì)重塑分子富含AT結(jié)合域1A（45%）、賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2A/2D（30%）、錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域11（32%）和Notch同源物2（32%）等存在高頻突變，進一步的基因富集分析和功能注釋提示，NF-κB、JAK/STAT和Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及免疫過程如干擾素應(yīng)答通路的異常，可能參與EBV+DLBCLNOS的發(fā)病過程［25］。由于EBV+DLBCL-NOS的發(fā)病率較低，多數(shù)研究的樣本數(shù)偏小，且大部分研究為回顧性分析，因此，目前仍未能了解EBV+DLBCL-NOS患者MYC基因重排和“雙打擊”淋巴瘤的具體發(fā)生率［19，48，50］。

EBV+DLBCL-NOS的另一重要發(fā)病原因是宿主免疫衰老導(dǎo)致機體免疫監(jiān)視功能的缺失［41］。在T細(xì)胞功能缺陷的條件下，LMP1分子模擬CD40輔助受體分子將導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)生快速且致命性的細(xì)胞增殖和淋巴瘤發(fā)生［51］，且EBV+LPD中有大量程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）陽性的淋巴細(xì)胞浸潤［52］，提示免疫逃逸機制參與EBV+LPD的發(fā)病過程。Yoon等［41］研究發(fā)現(xiàn)，老年EBV+DLBCL患者的宿主免疫反應(yīng)相關(guān)分子的拷貝數(shù)變異和基因表達(dá)譜改變，是區(qū)別于EBV-DLBCL患者的關(guān)鍵分子特征，尤其是9p24.1染色體上的程序性死亡［蛋白］配體-2（programmed death ligand-2，PDL2）。此外，EBV+DLBCL-NOS腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1/2，而低表達(dá)Ⅱ型反式激活蛋白和主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ，提示抗原遞呈系統(tǒng)的破壞也在腫瘤的發(fā)病過程中發(fā)揮一定的作用［36］。

5.2 新治療方案

5.2.1 BTK抑制劑

體外研究［53］發(fā)現(xiàn)，EBV導(dǎo)致B細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)變部分依賴于BCR/BTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活，提示BTK抑制劑可能是治療EBV+DLBCLNOS患者的有效藥物。一項來自韓國的Ⅱ期臨床研究［53］探索了BTK抑制劑伊布替尼聯(lián)合R-CHOP治療EBV+DLBCL的有效性及安全性，但其結(jié)果顯示，伊布替尼聯(lián)合R-CHOP（I-RCHOP）治療組的總體客觀緩解率為66.7%，與R-CHOP治療組（66.7%）持平。盡管在＜65歲的亞組中I-RCHOP較R-CHOP展現(xiàn)出更高的CR率（87.3%和68.8%），但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.53）。此外，在≥65歲的亞組中，I-RCHOP相比R-CHOP顯著增加了治療相關(guān)死亡率，其中4例患者出現(xiàn)罕見的感染但不伴有3～4度的粒細(xì)胞減少。鑒于該研究的陰性結(jié)果，BTK抑制劑聯(lián)合R-CHOP一線治療EBV+DLBCL-NOS患者可能并不是理想的一線選擇。

5.2.2 組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC）抑制劑

EBV的復(fù)制獨立于胸苷激酶，因此依賴胸苷激酶抑制的傳統(tǒng)抗病毒藥物無法控制惡性B細(xì)胞中的EBV復(fù)制［54］。然而，傳統(tǒng)抗病毒藥物聯(lián)合HDAC抑制劑卻有顯著的抗腫瘤效應(yīng)［54］。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究［54］使用具有HDAC活性的精氨酸丁酸鹽和更昔洛韋聯(lián)合治療15例復(fù)發(fā)的EBV+BCL患者，均取得較好療效，其中4例獲得CR。進一步研究［55］發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑與更昔洛韋存在協(xié)同效應(yīng)。此外，HDAC抑制劑可能通過降低EBV+細(xì)胞株LMP1和c-MYC的表達(dá)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用［56］。一項Ⅱ期臨床研究［57］發(fā)現(xiàn)，6例難治性EBV+DLBCL-NOS患者口服納蒂諾他聯(lián)合更昔洛韋治療后，總反應(yīng)率（overall response rate，ORR）和CR率分別為66%和33%。此外，EBV+人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）相關(guān)性DLBCL患者的預(yù)后更差，疾病進展迅速［58］。2018年，一項在美國完成的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（AMC-075）［58］探究了伏立諾他聯(lián)合R-EPOCH方案治療高度侵襲性HIV相關(guān)性DLBCL患者的安全性及有效性，發(fā)現(xiàn)1例EBV+HIV相關(guān)性DLBCL患者獲得持久CR，而1例EBV+HHV-8+HIV相關(guān)性DLBCL患者治療4個周期后獲得部分緩解（partial response，PR）。然而，多數(shù)臨床研究納入的病例數(shù)過少，一線HDAC抑制劑的聯(lián)合方案對于EBV+DLBCL-NOS患者的有效性和安全性，尚有待更多的臨床研究予以證實。

5.2.3 免疫檢查點抑制劑

DLBCL-NOS患者的PD-L1表達(dá)率較低，僅8.9%～11.0%，而EBV+DLBCL-NOS患者腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中的PD-L1表達(dá)率高達(dá)41.0%～100.0%［59-60］。PD-L1表達(dá)與DLBCL患者的EBER陽性率、非生發(fā)中心來源亞型及不良預(yù)后相關(guān)［60］。含利妥昔單抗的治療方案也部分依賴抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)來實現(xiàn)。因此，通過恢復(fù)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的擴增和殺傷活性，利用PD-1單抗靶向免疫檢查點通路的治療方案可能在EBV+DLBCL-NOS患者中獲得較好療效［61］。盡管PD-1單抗單藥在復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者中的ORR僅10%左右［62］，但是PD-1單抗聯(lián)合化療一線治療DLBCL患者可能獲得較好療效［63］。2019年，Younes等［64］采用阿替利珠單抗聯(lián)合R-CHOP一線治療42例DLBCL患者，發(fā)現(xiàn)接受至少一劑阿替利珠單抗的40例DLBCL患者中，獨立審評委員會評估的CR率為77.5%，PR率為10%，研究者評估的2年P(guān)FS率和OS率分別為74.9%和86.4%。盡管不良反應(yīng)導(dǎo)致15例患者（36%）的治療終止（主要包括3例中性粒細(xì)胞減少、3例脂肪酶升高和2例淀粉酶升高），不良反應(yīng)總體可控、可逆，且療效是持續(xù)的。2020年，Smith等［63］采用帕博利珠單抗聯(lián)合R-CHOP一線治療30例DLBCL患者，結(jié)果ORR和CR率分別為90%和77%，2年P(guān)FS率和OS率分別為83%和84%，并且未顯著增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，提示PD-1/PD-L1單抗可以安全且有效地加入到DLBCL的一線治療中，并且該研究中PD-L1（＞50%）高表達(dá)的2例EBV+DLBCL患者在一線治療后均獲得CR并處于持續(xù)無進展?fàn)顟B(tài)。由于缺乏隨機對照臨床試驗，且未對DLBCL患者進行選擇性治療，因此含免疫檢查點抑制劑的方案是否能真正改善EBV+DLBCL-NOS患者的預(yù)后尚待進一步確認(rèn)。目前，PD-1單抗治療淋巴瘤的良好安全性和潛在有效性，已經(jīng)引起了臨床醫(yī)師的關(guān)注。美國臨床研究網(wǎng)站顯示，當(dāng)前已有多項針對淋巴瘤患者采用靶向PD-1單抗聯(lián)合免疫治療的臨床研究（表2）。

表2 一線應(yīng)用PD-1單抗治療淋巴瘤患者的臨床研究匯總Tab.2 Summary of clinical studies on first-line treatment of lymphoma patients with PD-1 antibody

5.2.4 其他探索中的治療方法

5.2.4.1 細(xì)胞療法

靶向LMP-1的嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）療法在鼻咽癌中取得了初步療效［65］，有望在EBV+DLBCL患者中得到應(yīng)用。Bollard等［66］使用過表達(dá)LMP基因的腺病毒轉(zhuǎn)染樹突狀細(xì)胞體外誘導(dǎo)擴增LMP-1/2特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞治療50例EBV+淋巴瘤患者，有效率達(dá)64%，但該療法目前仍處于臨床探索階段。

5.2.4.2 抗蛋白酶體藥物

EBV+DLBCL多為激活的B細(xì)胞樣（activated B-cell，ABC）亞型，蛋白酶體抑制劑硼替佐米可以誘導(dǎo)EBV+B細(xì)胞的凋亡［67］。然而，硼替佐米聯(lián)合免疫化療沒有在ABC亞型DLBCL患者中取得令人滿意的臨床療效［68-69］。

5.2.4.3 PI3K和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑

EBV編碼蛋白可激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［43］，因此，靶向PI3K激酶通路也可能有潛在的應(yīng)用價值。Sang等［70］研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中雙重阻斷PI3K/AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可抑制移植后EBV+淋巴瘤，延長動物的存活期。此外，Wang等［71］研究發(fā)現(xiàn)，mTOR抑制劑木脂素B對EBV+LPD也可能有潛在的治療價值。

5.2.4.4 其他靶點

DLBCL患者腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD30和CD38。因此，維布妥昔和雷妥尤單抗也可能成為潛在的治療靶點。然而，評估維布妥昔單藥治療CD30+的EBV+DLBCL患者（NCT01671813）的一項臨床研究因醫(yī)藥企業(yè)停止資助而被終止，維布妥昔聯(lián)合利妥昔單抗治療CD30+或EBV+淋巴瘤患者（NCT01805037）的臨床研究也因為缺乏研究經(jīng)費而被終止。此外，EBV+B細(xì)胞高表達(dá)NK細(xì)胞受體NKG2D的配體，即維甲酸早期誘導(dǎo)蛋白1，動物實驗［51］已證明，靶向NKG2D可顯著抑制EBV+B細(xì)胞增殖，靶向NKG2D療法是否同樣在人體中有效尚需進一步驗證。

6 結(jié)語

綜上所述，EBV感染和機體免疫功能異常在EBV+DLBCL-NOS的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。臨床上對EBV+DLBCL-NOS患者的疾病特征、治療應(yīng)答情況及預(yù)后模式的認(rèn)識有限，需要更大樣本量數(shù)據(jù)結(jié)果的證實。EBV+DLBCL-NOS是一種獨特的DLBCL亞型，今后仍需要大量的基礎(chǔ)及臨床研究，在探究其生物學(xué)特性的同時尋找有效的靶向治療藥物。然而，EBV+DLBCL-NOS腫瘤微環(huán)境中PD-1/PD-L1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活參與疾病的發(fā)生、發(fā)展，為探索靶向PD1/PD-L1的免疫療法提供了良好的理論依據(jù)。此外，也期待靶向EBV編碼蛋白的細(xì)胞治療能顯著改善EBV+DLBCL-NOS患者的生存。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。