皮膚梭形細(xì)胞黑色素瘤患者生存預(yù)測模型的構(gòu)建及驗證

王子茂，曹 原，王琪影

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院整形外科，河南 鄭州 450000

梭形細(xì)胞黑色素瘤（spindle cell melanoma，SCM）是一種罕見的黑色素瘤變體，其特征是腫瘤細(xì)胞具有明顯的梭形形態(tài)，并呈層狀和束狀排列［1-2］。由于SCM缺乏傳統(tǒng)的黑色素瘤細(xì)胞學(xué)特征，易被誤診，常需利用細(xì)胞形態(tài)識別和免疫組織化學(xué)等方式與其他上皮性腫瘤進(jìn)行鑒別［3-8］。且確診時常伴有轉(zhuǎn)移，療效較差［9-10］。既往有研究［11-12］報道，SCM患者預(yù)后與某些臨床特征有關(guān)，但未見有研究基于預(yù)后影響因素構(gòu)建列線圖對SCM患者的癌癥特異性生存率（cancer-specific survival，CSS）和總生存率（overall survival，OS）進(jìn)行個體化預(yù)測。本研究從監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫中提取數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，經(jīng)過單因素和多因素COX回歸分析確定與預(yù)后相關(guān)的因素，據(jù)此構(gòu)建并驗證SCM患者5和10年生存率的列線圖預(yù)測模型。

1 資料和方法

1.1 一般資料

通過SEER*Stat 8.3.9軟件（http://seer.cancer.gov//seerstat/）從SEER數(shù)據(jù)庫中篩選出滿足條件的SCM患者共1 445例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診時間為2004—2015年；② 經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診符合《國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯》第三版（ICD-O-3）分類的SCM（8772/3，8773/3，8774/3）；③原發(fā)部位位于皮膚［在ICD-O-3/世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2008部位編碼中為Melanoma of the Skin，Primary Site相應(yīng)編碼為C49.0-C49.6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床信息不完整，如人種、美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期、T分期、N分期、M分期、部位、腫瘤厚度及是否潰瘍未知的；② 患者報告來源僅限來自尸檢及死亡證明；③死亡原因不詳；④ 隨訪生存時間＜1個月；⑤ 年齡＜18歲。SEER數(shù)據(jù)庫是美國大型公共數(shù)據(jù)庫，可免費(fèi)獲取其中數(shù)據(jù)，且并不顯示患者個人信息。本人已簽署數(shù)據(jù)使用申請與保證書，并獲得相應(yīng)的登錄賬號和使用權(quán)限（用戶名：19352-Nov2019），因此本研究無需獲得機(jī)構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)和知情同意。

1.2 方法

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，從SEER數(shù)據(jù)庫中共篩選出1 445例患者，通過隨機(jī)數(shù)字（seed＝123 456）隨機(jī)分為建模組（n＝1 011，70%）和驗證組（n＝434，30%）。根據(jù)臨床經(jīng)驗和文獻(xiàn)回顧，將以下11個變量作為可能的預(yù)后影響因素：年齡、性別、人種、腫瘤部位、腫瘤厚度、潰瘍、N分期、M分期、手術(shù)、放療及化療，因為T分期由腫瘤厚度和潰瘍決定，因此本研究未再納入。本研究中，按年齡劃分最佳臨界值為≤65歲和≥66歲，腫瘤厚度最佳臨界值依據(jù)AJCC分期分為≤1.00 mm、1.01～2.00 mm、2.01～4.00 mm和≥4.01 mm［13］。根據(jù)臨床經(jīng)驗及COX回歸分析結(jié)果，利用確定的預(yù)后因素，基于建模組建立列線圖生存預(yù)測模型，用于預(yù)測皮膚SCM患者5和10年生存率，并基于驗證組數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗證。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究終點(diǎn)為患者因SCM死亡和因各種原因死亡，觀察指標(biāo)為皮膚SCM患者5和10年CSS和OS。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

人口統(tǒng)計學(xué)和臨床病理學(xué)特征采用描述性統(tǒng)計分析，建模組與驗證組之間的相關(guān)性采用χ2檢驗，COX回歸分析用于研究可能的預(yù)后因素與生存之間的關(guān)系，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并采用log-rank檢驗進(jìn)行比較。在建模組中，應(yīng)用單因素和多因素COX回歸分析，篩選出獨(dú)立預(yù)后影響因素以及相應(yīng)的風(fēng)險比（hazard ratio，HR）和95% CI。通過R軟件的“rms”包生成列線圖。利用建模組和驗證組的一致性指數(shù)（concordance index，C-index）和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線來評估列線圖的區(qū)分辨別能力，利用校準(zhǔn)曲線圖來評估列線圖預(yù)測與實際結(jié)果之間的距離［14］，最后決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）通過量化不同閾值概率下的凈效益來確定預(yù)測模型的臨床價值［15］。所有數(shù)據(jù)均在R 4.0.4（http://www.r-project.org）版本下得到分析結(jié)果，所有顯著性檢驗為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)和臨床病理學(xué)特征

本研究的中位隨訪時間為64個月（1～178個月）。人口學(xué)和臨床病理學(xué)特征主要包括年齡、性別、人種、腫瘤部位、腫瘤厚度、潰瘍、N分期、M分期、手術(shù)、放療及化療。建模組和驗證組患者的人口學(xué)和臨床病理學(xué)特征見表1。

表1 1 445例SCM患者的人口學(xué)特征和臨床病理學(xué)特征Tab.1 Demographic and clinicopathological characteristics of 1 445 SCM patients ［n (%)］

2.2 預(yù)后影響因素

預(yù)后影響因素的選擇關(guān)系到后續(xù)列線圖的建立，選擇列線圖變量不僅根據(jù)單因素及多因素COX回歸分析的結(jié)果，也需要參考其他相關(guān)文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗，考慮到臨床應(yīng)用等實際問題［16］。單因素COX回歸分析結(jié)果顯示，患者CSS及OS與年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤厚度、潰瘍、手術(shù)、放療及化療有關(guān)（P＜0.05），而與人種無關(guān)（P＞0.05）。多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，患者年齡、腫瘤部位、腫瘤厚度、潰瘍、N分期、M分期及手術(shù)為獨(dú)立預(yù)后影響因素。CSS和OS單因素COX回歸分析結(jié)果見表2，CSS和OS多因素回歸分析結(jié)果及森林圖見圖1。

圖1 SCM患者多因素COX回歸分析森林圖Fig.1 Forest plot of SCM patients by multivariate COX regression analysis

表2 SCM患者單因素COX回歸分析Tab.2 Univariate COX regression analysis of SCM patients

2.3 預(yù)后預(yù)測模型的建立及驗證

本研究共確定了7個因素納入預(yù)后模型，包括年齡、腫瘤部位、腫瘤厚度、潰瘍、N分期、M分期及手術(shù)。將這7個預(yù)測因素通過R軟件的“rms”包，生成具有預(yù)后預(yù)測價值的列線圖（圖2）。列線圖中各變量的長度越長，其對患者生存結(jié)局的影響比重越大，可見N分期對患者CSS有較大影響，年齡和N分期對于患者OS有較大的影響，各個因素對應(yīng)分值見表3。根據(jù)個體每個因素分值相加得到總分值，總分值越大，生存率越低。對預(yù)后模型進(jìn)行校準(zhǔn)和驗證，建模組和驗證組的C-index見表4，建模組5和10年CSS的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.815和0.825，5和10年OS的AUC分別為0.803和0.825，驗證組5和10年CSS的AUC分別為0.777和0.836，5和10年OS的AUC分別為0.754和0.799（圖3），列線圖預(yù)測SCM患者5和10年CSS和OS的校準(zhǔn)曲線見圖4，建模組和驗證組預(yù)測SCM患者5和10年CSS和OS的DCA見圖5。

表3 各因素在列線圖中對應(yīng)的分值Tab.3 The corresponding score of each factor in the nomogram

表4 SCM患者CSS和OS預(yù)測模型的C-indexTab.4 C-index of CSS and OS prediction models

圖2 SCM患者預(yù)測5和10年CSS（A）和OS（B）列線圖Fig.2 Nomogram for predicting 5-and 10-year CSS (A) and OS (B) of patients with SCM

圖3 建模組和驗證組SCM患者5和10年CSS（A和B）及OS（C和D）的ROC曲線及AUCFig.3 ROC curves and AUC of 5-and10-year CSS (A and B) and OS (C and D) of SCM patients in the training cohort and validation cohort

圖4 列線圖預(yù)測SCM患者5和10年CSS（A和B）和OS（C和D）的校準(zhǔn)曲線Fig.4 Calibration curves for 5-year and 10-year CSS (A and B) and OS (C and D) predicted by nomogram in SCM patients

圖5 建模組和驗證組預(yù)測SCM患者5和10年CSS（A和B）和OS（C和D）的DCAFig.5 DCA for training cohort and validation cohort to predict 5-and 10-year CSS (A and B) and OS (C and D) in SCM patients

3 討 論

SCM在1967年首次被報道，組織學(xué)表現(xiàn)為單純或混合紡錘體樣腫瘤細(xì)胞群［17］。由于SCM具有生物侵襲性行為，且不易早期診斷，轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，盡管可以進(jìn)行手術(shù)治療、放療、化療或免疫治療，但療效不佳［10，12，18］。因此，提高SCM患者確診后的監(jiān)測、隨訪和干預(yù)能力，對延長AM患者的生存時間和改善預(yù)后可能具有積極意義。而列線圖預(yù)后模型可以將復(fù)雜的回歸分析結(jié)果轉(zhuǎn)化為可視化的圖像，使預(yù)后預(yù)測模型更具可讀性，可以提供個體化信息，便于臨床醫(yī)師評估患者的生存和預(yù)后［19］。

本研究通過單因素和多因素COX回歸分析，確定患者的年齡、腫瘤部位、腫瘤厚度、潰瘍、N分期、M分期及手術(shù)為SCM患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素，而性別、人種、放療及化療對患者預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，患者的年齡越大、腫瘤位于頭頸部、腫瘤厚度越大、腫瘤存在潰瘍、N分期和M分期越晚，患者預(yù)后越差，而手術(shù)可在一定程度上改善患者預(yù)后，這與之前有關(guān)皮膚黑色素瘤預(yù)后研究［11-12，20-21］的結(jié)果一致。

基于上述獨(dú)立預(yù)后影響因素，可以分別構(gòu)建預(yù)測SCM患者5和10年CSS和OS的列線圖并進(jìn)行驗證。通過參考列線圖的個體化預(yù)測結(jié)果，臨床醫(yī)師可增強(qiáng)或減少監(jiān)測與干預(yù)強(qiáng)度，實現(xiàn)個體化治療和隨訪［22］。同時為避免模型數(shù)據(jù)過度解釋和確定其臨床實用性，需對列線圖進(jìn)行校準(zhǔn)和驗證［16］。在CSS和OS預(yù)測模型中，建模組和驗證組的C-index均大于0.7，說明其辨別能力較好。5和10年的AUC建模組和驗證組均大于0.75，同樣說明預(yù)測模型具有較為準(zhǔn)確的辨別能力。建模組和驗證組的5和10年生存率校準(zhǔn)曲線和45°線較貼合，顯示出預(yù)測概率和實際概率的一致性，說明模型具有良好而準(zhǔn)確的預(yù)測能力。此外，本研究DCA結(jié)果表明，在較廣泛的閾值概率范圍內(nèi)，應(yīng)用預(yù)測模型來預(yù)測患者5和10年生存率均可以為患者帶來凈收益，顯示出預(yù)測模型良好的臨床實用性。

本研究也存在一些局限。首先，本文為回顧性研究，存在一些固有偏倚，如選擇性偏倚等。其次，SEER數(shù)據(jù)庫缺乏基礎(chǔ)疾病、合并癥等重要臨床信息，因此難以判斷這些混雜因素對患者生存的影響，存在混雜偏倚的現(xiàn)象。最后，SEER數(shù)據(jù)庫也缺乏手術(shù)切緣、手術(shù)范圍、放療、化療及免疫治療方案等詳細(xì)信息，難以進(jìn)一步了解不同手術(shù)方式、放療、化療及免疫治療對治療效果及患者預(yù)后的影響。因此，本研究結(jié)論有待于進(jìn)一步的大型隨機(jī)對照試驗結(jié)果來驗證。

綜上，本研究將年齡、腫瘤部位、腫瘤厚度、是否潰瘍、N分期、M分期及手術(shù)納入列線圖生存預(yù)測模型，并通過區(qū)分度、校準(zhǔn)曲線驗證及決策曲線分析，展現(xiàn)了列線圖對生存率預(yù)測良好的區(qū)分辨別能力、準(zhǔn)確性及臨床實用性，表明該列線圖對于SCM患者5和10年OS和CSS具有良好的預(yù)測能力，對臨床醫(yī)師減少或增強(qiáng)隨訪監(jiān)測強(qiáng)度、更好地與患者溝通及為患者提供個性化的臨床信息具有重要的臨床意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。