乳腺導管原位癌的單中心預后分析

楊貽蘭，趙 旭，陳星星，汪宣伊，金愷睿，章 真，邵志敏，郭小毛，俞曉立

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；2.上海市放射腫瘤學重點實驗室，上海 200032；3.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

乳腺導管原位癌（ductal carcinomainsitu，DCIS）是一種病變局限在乳腺導管內的非浸潤性腫瘤，總體預后較好［1］。隨著鉬靶X線篩查的普及，DCIS的發(fā)病率顯著升高，目前約占中國新發(fā)乳腺癌病例的20%［2-3］。DCIS的治療以手術為主，20世紀90年代前，全乳切除術是主流的治療方式［4］。隨著NSABP B-17和EORCT 10853等臨床試驗［5-6］的開展，保乳手術（breastconserving surgery，BCS）聯(lián)合術后放療逐漸取代全乳切除術，成為主要的治療方式。目前已有多項臨床試驗［5-9］表明，BCS后的輔助放療可以降低約50%的局部復發(fā)，由此奠定了放療在DCIS治療中的地位。對于內分泌治療，一項基于NSABP B-24的回顧性臨床研究［10］證實，接受他莫昔芬治療可顯著地降低雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性DCIS患者術后乳腺癌復發(fā)的風險（風險比為0.58，95% CI：0.4～0.8，P=0.001 5）。關于抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的靶向治療，NSABP B-43研究［11］探索了放療聯(lián)合曲妥珠單抗對比單純放療在預防HER2陽性DCIS患者同側復發(fā)中的作用，結果顯示，放療聯(lián)合曲妥珠單抗可以降低約19%的同側乳房內復發(fā)風險，但差異無統(tǒng)計學意義（風險比為0.81，95% CI：0.56～1.17，P=0.26）。目前抗HER2靶向治療在DCIS中的價值尚不明確，仍有待進一步的觀察研究?，F有的DCIS治療策略主要基于歐美大型隨機對照研究，本研究旨在探索中國人群中DCIS患者的臨床特征、復發(fā)模式和預后因素，以便優(yōu)化臨床決 策。

1 資料和方法

1.1 研究人群

回顧性分析2008年1月—2017年1月于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院接受手術治療、病理學檢查確診為單純DCIS、病理學分期為pTisN0M0的1185例患者的病歷資料。排除既往確診過惡性腫瘤、伴有微浸潤、病理學診斷為佩吉特病、接受過新輔助治療、隨訪時間小于3個月的患者。本研究通過復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理審查委員會的批 準。

1.2 病理學指標

本研究通過免疫組織化學方法檢測激素受體（hormone receptor，HR）和HER2狀態(tài)。HR陽性指ER陽性細胞的百分比≥1%或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性細胞的百分比≥20%，HR陰性指ER陽性細胞的百分比＜1%且PR陽性細胞的百分比＜20%［12］。HER2免疫組織化學結果為0或1+視為HER2陰性，結果為3+視為HER2陽性，結果為2+且進行熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）檢測的以FISH結果為準。由于HER2狀態(tài)在DCIS中的治療和預后價值尚不明確，多數免疫組織化學分析結果為2+的患者并未進行FISH檢測，這部分病例則視為HER2狀態(tài)不詳。

1.3 研究終點

本研究的主要研究終點為無局部復發(fā)生存（local recurrence-free survival，LRFS）和無病生存（disease-free survival，DFS）。局部區(qū)域復發(fā)包括局部復發(fā)和區(qū)域復發(fā)，前者指同側胸壁、乳房的復發(fā)，后者指同側腋窩、內乳淋巴結和鎖骨上下淋巴引流區(qū)的復發(fā)。LRFS定義為從診斷日期開始至局部區(qū)域復發(fā)或末次隨訪的時間。DFS定義為從診斷日期開始至疾病發(fā)生進展、死亡或末次隨訪的時間。次要研究終點為總生存（overall survival，OS），指從診斷日期開始至任何原因死亡或末次隨訪的時間。

1.4 統(tǒng)計學處理

生存率通過Kaplan-Meier法計算，采用COX風險比例回歸模型進行單因素和多因素分析。由于次要研究終點多未達到，因此并未對OS進行單因素和多因素分析。單因素分析中，P＜0.1的變量被納入多因素分析。由于DFS的單因素分析中，所有變量的P＞0.1，因此并未對DFS進行多因素分析。采用SPSS 26.0軟件對數據進行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床病理學特征和治療情況

納入分析的1185例患者的臨床病理學特征和治療情況見表1。腫瘤最大徑≤2.5 cm的患者占總病例數的77.6%，＞2.5 cm的患者占13.9%，8.5%的患者由于病變彌散，難以評估大小，腫瘤大小為不詳。核分級為低、中和高級別的患者分別占25.3%、46.2%和24.1%，另有4.3%的患者核分級不詳。經歷了手術或二次擴大切除后，99.1%的患者切緣為陰性，仍有0.9%的患者切緣為陽性。手術方式以全乳切除+前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）為主，有51.5%的患者接受了此術式。接受全乳切除的患者中，約有11.0%（99/896）接受了乳房重建手術。接受BCS的患者中，73.4%（212/289）接受了輔助放療，放療方案包括：①全乳放療50 Gy/25次；② 全乳放療50 Gy/25次，瘤床加量10 Gy/5次；③全乳大分割放療40.05 Gy/15次；④ 部分乳腺放療39.9 Gy/15次；⑤ 部分乳腺放療38.5 Gy/10次。另有6例接受全乳切除的患者也進行了放療，方案為胸壁放療50 Gy/25次。HR陽性的患者中，67.5%（648/960）接受了內分泌治療，治療藥物包括他莫昔芬、托瑞米芬和芳香化酶抑制劑。

表1 1185例DCIS患者的臨床病理學特征和治療情況Tab.1 Clinicopathological characteristics of and treatment 1185 DCIS patients ［n（%）］

2.2 生存和復發(fā)情況

納入分析的1185例患者整體的中位隨訪時間為61個月（3～150個月），5年OS率、LRFS率和DFS率分別為99.9%（95% CI：99.7%～100.0%）、98.7%（95%CI：97.9%～99.5%）和96.6%（95% CI：95.4%～97.8%），10年OS率、LRFS率和DFS率分別為99.5%（95% CI：99.3%～100.0%）、97.8%（95% CI：96.6%～99.0%）和90.5%（95%CI：86.6%～94.4%），生存曲線見圖1。3例患者在隨訪過程中死亡，其中2例死亡原因為乳腺癌，另1例死亡原因為其他惡性腫瘤。共發(fā)生50例治療失敗事件，包括局部區(qū)域復發(fā)16例、對側乳腺事件30例和遠處轉移4例，具體失敗模式見表2。對側乳腺事件是治療失敗的主要原因，占所有治療失敗事件的60%，其中原位癌18例、浸潤性癌12例。局部區(qū)域復發(fā)中最常見的是同側乳房內復發(fā)，共11例，占所有治療失敗事件的22%。4例遠處轉移患者中，2例為骨轉移，2例為肺轉移。

表2 1185例DCIS患者的治療失敗模式Tab.2 Treatment failure patterns of 1185 DCIS patients

圖1 1185例DCIS患者的OS率、LRFS率和DFS率生存曲線Fig.1 OS rate,LRFS rate and DFS rate survival curves of 1185 DCIS patients

2.3 單因素和多因素預后分析

單因素分析未發(fā)現與LRFS和DFS有關的預后因素。多因素分析顯示，HER2陽性（風險比為4.2，95% CI：1.2～15.5，P=0.029）是LRFS的不良預后因素。單因素和多因素分析結果詳見表3、4。

表3 1185例DCIS患者LRFS和DFS單因素預后分析Tab.3 Univariate prognostic analysis of LRFS and DFS in 1185 DCIS patients

表4 1185例DCIS患者LRFS多因素預后分析Tab.4 Multivariate prognostic analysis of LRFS in 1185 DCIS patients

3 討 論

隨著乳腺癌早期篩查的普及，中國DCIS的發(fā)病率逐漸升高。本研究回顧性分析復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的1185例DCIS患者的病理學特征、生存復發(fā)情況和相關預后因素，結果顯示，DCIS患者總體預后極好，5年OS率、LRFS率和DFS率分別為99.9%、98.7%和96.6%，10年OS率、LRFS率和DFS率分別為99.5%、97.8%和90.5%。隨訪期間共發(fā)生50例治療失敗事件，主要的失敗模式為局部區(qū)域復發(fā)（16/50）和對側乳腺事件（30/50）。術后局部區(qū)域復發(fā)率低，僅為1.35%（16/1185），這一數值與RTOG 9804臨床試驗［8］的結果大致相當，在RTOG 9804臨床試驗中，放療組的局部復發(fā)率為0.9%，而未放療組的局部復發(fā)率為6.7%（P＜0.001）。本研究患者局部復發(fā)較少的原因可能有以下幾點：①治療方案方面，接受全乳切除術的患者占總人群的75.6%（896/1185），而接受BCS的患者中，73.4%（212/289）進行了輔助放療；② 病理學特征方面，77.6%（919/1185）的患者腫瘤最大徑≤2.5 cm，Fuhrman核分級又以低中級別為主，僅有24.1%（286/1185）的患者腫瘤為高級別；③手術切緣方面，99.1%（1 174/1185）的患者切緣陰性。上述原因造成局部區(qū)域復發(fā)不是本研究的主要治療失敗事件，超過半數的治療失敗事件是對側乳腺事件，而早期乳腺癌試驗協(xié)作組（Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group，EBCTCG）的一項meta分析［13］顯示，在接受了BCS加放療的DCIS患者中，對側乳腺事件只占所有乳腺事件的30%左右。

單因素分析顯示，HER2陽性對LRFS的預后并沒有提示作用（P=0.098），而在排除混雜因素后進行多因素分析顯示，HER2陽性的患者LRFS更差（P=0.029），具有更高的局部區(qū)域復發(fā)風險。目前已有多項研究證實了該結論。Thorat等［14］在UK/ANZ DCIS臨床試驗的基礎上回顧性地評估了患者的HER2狀態(tài)，結果發(fā)現，HER2陽性可顯著增加同側乳腺復發(fā)（風險比為2.29，P＜0.000 1）和原位同側乳腺復發(fā)（風險比為2.90，P＜0.000 1）的風險。另外，將HER2狀態(tài)納入包括病理學特征和治療情況的預后模型中，可顯著提高該模型的預測準確度（P=0.000 5）。Han等［15］研究也發(fā)現，在接受過BCS的DCIS患者中，HER2陰性患者的5年LRFS率為84%，而HER2陽性患者的5年LRFS率則只有65%（P=0.04）。HER2陽性對不良預后的提示作用可能與其腫瘤自身的組織病理學特征有關。Di Cesare等［16］曾報道，HER2陽性的DCIS腫瘤具有更高的Fuhrman核分級（P＜0.001），并與高的Ki-67增殖指數（P=0.003）相關。關于DCIS的抗HER2靶向治療，雖然NSABP B-43研究［11］并未獲得預期結果，但該研究證實了放療聯(lián)合曲妥珠單抗的安全性，并且發(fā)現聯(lián)合治療具有減少同側復發(fā)的趨勢。關于靶向治療在DCIS患者中的臨床應用價值可能需要篩選高危人群進行進一步研究。

本研究雖然病例數較大，但仍為回顧性研究，不可避免地具有選擇性偏倚和部分病例信息缺失。尤其是HER2狀態(tài)，本研究中多數免疫組織化學結果為2+的患者并未進行FISH檢測，因此HER2狀態(tài)不詳的患者高達27.5%，這一部分信息的缺失很有可能使結果出現一定偏差。

綜上所述，在中國人群中，DCIS患者預后極好，局部復發(fā)率低，HER2陽性的患者具有更高的局部區(qū)域復發(fā)風險，但上述結果仍需大樣本或前瞻性研究進一步證實。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。