達格列凈治療2型糖尿病合并慢性心力衰竭的療效

宋文玲，陳繼群，楊志勇

合肥市第三人民醫(yī)院/安徽醫(yī)科大學合肥第三臨床學院老年醫(yī)學科，安徽合肥 230022

糖尿病是一種全球流行的慢性病，而我國糖尿病患者人數(shù)已位居世界第一[1]，病情嚴重者可導致多種并發(fā)癥，如腦卒中、腎衰竭、截肢、冠心病、性功能障礙等[2]。2型糖尿病(T2DM)是心血管疾病的獨立危險因素，可致慢性心力衰竭(CHF)的發(fā)病率和病死率升高[3]。CHF是由各種原因?qū)е滦妮敵隽肯陆?，不能滿足機體需要的一種復雜的臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末期表現(xiàn)，而心血管疾病是糖尿病患者致殘和死亡的主要原因[4]。近年來，有研究證實T2DM和CHF可能具有胰島素抵抗的病理生理過程，當T2DM合并CHF時胰島素抵抗可能進一步降低心肌葡萄糖代謝率而加重心功能損傷，故兩者聯(lián)系緊密[5-7]。達格列凈作為一種新型降糖藥，是我國第一個上市的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑，能夠抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，改善T2DM患者的血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，還可能通過恢復血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達對腎臟起保護作用[8-9]；此外，該藥還通過減少凝血酶生成和血小板活化，降低T2DM患者的主要心血管事件(MACE)發(fā)生風險[10]。本研究主要探討達格列凈對T2DM合并CHF患者的臨床療效，為達格列凈的臨床應用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年9月至2021年7月于本院住院的120例T2DM合并CHF患者為研究對象，所有患者既往均未接受過達格列凈或其他SGLT2抑制劑治療。納入標準：(1)符合2017年T2DM診斷標準[11]；(2)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》相關(guān)診斷標準[12]；(3)射血分數(shù)(EF)<50%；(4)年齡35～70歲；(5)美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級為Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：(1)嚴重的肝、腎功能不全；(2)合并血液病、惡性腫瘤、急慢性感染、免疫系統(tǒng)及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?3)其他類型糖尿?。?4)近期有手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷史；(5)依從性差，自行加減藥物或未按規(guī)定治療從而影響療效的患者。將所有患者按照隨機數(shù)字表法分為兩組，達格列凈組60例，對照組60例，兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、用藥史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 達格列凈組：予以積極的生活方式干預并加用達格列凈(生產(chǎn)企業(yè)：阿里斯康制藥有限公司；產(chǎn)地：美國；國藥準字：J20170040；規(guī)格：10 mg)治療，5 mg/d；根據(jù)血糖水平酌情減量或停用原有降糖藥。對照組：予以積極的生活方式干預并繼續(xù)口服原有降糖藥，根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量。兩組CHF二級預防用藥維持不變。兩組患者分別采用以上方案治療6個月至隨訪結(jié)束，若出現(xiàn)嚴重不良反應，則停止試驗。

1.3觀察指標 (1)觀察比較兩組患者治療前和治療6個月后的血壓(BP)、空腹血糖(FBG)、HbA1c、N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)變化。分別于患者治療前1 d及隨訪結(jié)束第二天清晨7：00空腹抽取靜脈血和測量BP值；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測HbA1c，采用羅氏自動生化分析儀(電化學發(fā)光免疫法)檢測NT-proBNP。(2)6 min步行距離(6MWD)：在病房平直的走廊進行，記錄患者6MWD。(3)應用惠普多普勒超聲儀測定左心室射血分數(shù)(LVEF)及左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)的變化。(4)MACE：觀察比較兩組治療后1、3、6個月的心肌梗死、再發(fā)心力衰竭加重、嚴重心律失常、心源性死亡等MACE的發(fā)生率。(5)記錄低血壓(<90/60 mm Hg)、低血糖、消瘦(體質(zhì)量下降，且≤標準體質(zhì)量的10%)等藥物相關(guān)不良反應的發(fā)生率、再住院率。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者BP、FBG、HbA1c、NT-proBNP的比較 治療前，兩組收縮壓(SBP)、FBG、舒張壓(DBP)、HbA1c、NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后的HbA1c、NT-proBNP水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，達格列凈組HbA1c、NT-proBNP水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

組別n高血壓病史[n(%)]無有口服降糖藥[n(%)]二甲雙胍磺脲類CHF用藥[n(%)]α-糖苷酶抑制劑β-受體阻滯劑ACEI/ARB螺內(nèi)酯正性肌力藥對照組6025(41.7)35(58.3)20(33.3)24(40.0)13(21.7)52(86.7)25(41.7)16(26.7)12(20.0)達格列凈組6023(38.3)37(61.7)24(40.0)19(31.7)17(28.3)49(81.7)30(50.0)14(23.3)13(21.7)t/χ20.1390.5740.9060.7110.5630.8390.1780.051P0.7090.4490.3410.3990.4530.3600.6730.822

2.2兩組6MWD、LVEF、LVEDd比較 治療前，兩組間LVEDd、LVEF、6MWD比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后的LVEF、6MWD均明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組治療前后的LVEDd無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，達格列凈組LVEF、6MWD均明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組BP、FBG、HbA1c、NT-proBNP水平比較

表3 兩組6MWD、LVEF、LVEDd比較

2.3兩組再住院率、藥物不良反應發(fā)生情況比較 達格列凈組的再住院率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組間低血糖、低血壓、消瘦發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組再住院率、藥物不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4兩組MACE發(fā)生率比較 達格列凈組治療后1、3、6個月的MACE發(fā)生率分別為1.7%、3.3%和5.0%，對照組分別為6.7%、11.7%和18.3%；對照組治療后6個月的MACE發(fā)生率明顯高于達格列凈組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療后1、3、6個月MACE發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

T2DM合并CHF患者在臨床非常常見，根據(jù)美國糖尿病協(xié)會相關(guān)指南，無論HbA1c水平如何，只要T2DM患者合并確診的動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、慢性腎病(CKD)或存在高危因素(如高血壓和血脂紊亂等)時，均應優(yōu)先選擇可使心血管獲益的降糖藥物[13]。因此，T2DM合并心血管疾病患者降糖藥的選擇，不僅要考慮降糖效果，還應考慮對心血管的保護作用。但傳統(tǒng)的降糖藥只有二甲雙胍可能有心血管保護作用，其主要通過使血糖達標而降低MACE發(fā)生率[14]。ZINMAN等[15]、RAZ等[16]和ZELNIKER等[17]的研究均證實，SGLT2抑制劑可降低T2DM合并心血管疾病患者的病死率和MACE的發(fā)生率。

達格列凈作為SGLT2抑制劑，主要通過減少近曲腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄來降低血糖[18-19]，其藥理作用可能通過以下幾個途徑實現(xiàn)：(1)通過增加心肌對酮體的消耗，減少對葡萄糖的利用、乳酸的堆積，改善心肌能量代謝[20-21]；(2)通過抑制心肌細胞Na+/H+交換，降低心肌細胞質(zhì)內(nèi)的Na+、Ca2+水平，增加線粒體內(nèi)Ca2+水平，調(diào)節(jié)心肌離子穩(wěn)態(tài)[22-23]；(3)通過抑制炎癥小體激活，減少心臟纖維化及重塑[24-25]；(4)通過減輕動脈硬化、減輕小動脈重構(gòu)，改善心臟微循環(huán)[26]；(5)通過滲透性利尿等作用降低心臟前后負荷[27]，降低T2DM合并心血管疾病的風險。

為了分析達格列凈在T2DM合并CHF患者中的療效，本研究將NT-proBNP、6MWD和LVEF、LVEDd等指標均納入觀察范疇。其中，NT-proBNP對心力衰竭的診斷、分級及預后的判斷均有重要參考價值，是心室肌在心肌受損或機械牽拉時分泌的負反饋調(diào)節(jié)激素，可以控制過度應激反應，在一定程度上反映了心室的收縮及舒張功能[28]。6MWD也是反映心功能的指標之一，患者步行距離越遠，則癥狀越輕。本研究通過分組比較證實，達格列凈可明顯降低T2DM合并CHF患者的HbA1c、NT-proBNP水平，改善其LVEF、6MWD，且降低MACE發(fā)生率；同時，該藥的藥物不良反應較少，安全可靠。本研究也發(fā)現(xiàn)，雖然兩組治療后1個月和3個月內(nèi)的MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但達格列凈組治療6個月后的MACE發(fā)生率(5.0%)明顯低于對照組(18.3%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，證實長期應用達格列凈有心血管保護作用。這與馬明等[28]的研究一致。這說明達格列凈治療T2DM合并CHF的效果明顯，可減輕臨床癥狀，改善心功能。但兩組治療前后的LVEDd無明顯變化，且組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這可能與本研究樣本量小、觀察時間短有關(guān)。分析其原因，達格列凈可能通過增加心臟葡萄糖和脂肪酸氧化，增加三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生率，從而提高心肌能量代謝，改善心臟射血分數(shù)[29]。另外，兩組患者治療后6個月內(nèi)的低血壓、低血糖、消瘦發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明達格列凈治療T2DM合并CHF患者的用藥安全性較高。

綜上所述，達格列凈可改善T2DM合并CHF患者的血糖、心功能，降低MACE發(fā)生率。本研究存在樣本量小、隨訪時間短等不足，更確切的結(jié)論仍需開展大樣本、多中心的研究來進一步驗證和分析。