髓源性抑制細胞在腫瘤治療中的相關(guān)研究及應(yīng)用前景

許麗麗，李莉娟，周 文，王文媛，張連生

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 血液科，甘肅 蘭州 730030)

·綜述·

髓源性抑制細胞在腫瘤治療中的相關(guān)研究及應(yīng)用前景

許麗麗，李莉娟，周 文，王文媛，張連生

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 血液科，甘肅 蘭州 730030)

髓源性抑制細胞 (myeloid-derivedsuppressorcells，MDSC)是腫瘤中重要的免疫抑制細胞，近年來，關(guān)于MDSC細胞促腫瘤機制及相關(guān)免疫治療的研究日漸深入，本文就MDSC在腫瘤免疫治療的研究進展做一綜述。

骨髓細胞；信號通路；腫瘤；免疫療法

髓源性抑制細胞 (myeloid-derivedsuppressorcells，MDSC)來源于造血干細胞分化的未成熟髓系細胞(immaturemyeloidcells，IMCs)，進而分化為中性粒細胞及樹突狀細胞和巨噬細胞。在腫瘤環(huán)境中，IMCs由于分化受阻而成為不成熟的髓系前體細胞、粒細胞單核巨噬細胞等[1]，參與抗腫瘤免疫抑制，促進腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。在小鼠體內(nèi)缺少成熟髓系細胞表面標記的表達，MDSC被定義為表達CD11b和Gr-1抗原的細胞[2]，MDSC主要分為兩群(如圖1)，分別為粒細胞樣G-MDSC(CD11b+Ly6C-Ly6G+)和單核細胞樣M-MDSC(CD11b+Ly6C+Ly6G-)[4]；在人體我們通常將表達抗原CD14-CD11b+的細胞定義為MDSC細胞，這些細胞表達髓系標記CD33抗原，但缺乏成熟髓系細胞表面標志和人類白細胞DR抗原(HLA-DR)。

圖1MDSC細胞分化、增殖及功能：腫瘤細胞可產(chǎn)生包括集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、白細胞介素(IL) -6在內(nèi)的多種炎癥介質(zhì)刺激MDSC細胞的增殖和活化，進而影響免疫細胞的數(shù)量和功能變化

1 MDSC相關(guān)信號通路

1.1 核因子κB(NF-κB)信號通路 大量研究發(fā)現(xiàn)核NF-κB信號通路與MDSC細胞的形成、招募和活性關(guān)系密切。Arora[3]和Bunt等[4]均證實TLR4參與MDSC細胞的分化、增殖及功能調(diào)節(jié)。腫瘤分泌的IL-1β通過激活NF-κB信號通路促進MDSC細胞動員和增殖，腫瘤微環(huán)境中高表達的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可以刺激NF-κB通路下調(diào)FLT3L表達，促進髓系祖細胞異常分化成為MDSC細胞。1.2 細胞信號激活及轉(zhuǎn)錄因子(STAT)家族STAT家族與MDSC細胞的募集和增殖關(guān)系密切。STAT3的磷酸化和過表達，可以上調(diào)促炎蛋白S100A8/9，抑制DC細胞和巨噬細胞的分化，從而導(dǎo)致MDSC的募集[5]，通過上調(diào)細胞周期蛋白D1、促生長基因myc、凋亡抑制基因bcl-xl阻滯正常細胞的增殖，促進MDSC細胞的增殖。STAT1可以上調(diào)MDSC內(nèi)的一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸酶-1(Arg-1)的表達，抑制T細胞功能[6]。STAT6也可通過上調(diào)MDSC表達AGR-1和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β，從而抑制細胞抗腫瘤免疫效應(yīng)。STAT3可由T細胞所分泌的γ干擾素(IFN-γ)[7]活化，而STAT1和STAT6可由IL-4和IL-13活化[8]。

1.3Ras家族Ras家族由具有GTPase活性的低分子量蛋白質(zhì)組成，在人類中，Ras基因編碼4種蛋白：HRas、NRas、Kras4A和Kras4B，其基因突變可促進腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移。Ras信號在髓系祖細胞發(fā)展分化中發(fā)揮重要作用。在腫瘤微環(huán)境中，Ras通路的活化可促進體內(nèi)多條信號途徑激活導(dǎo)致VEGF等促癌因子上調(diào)，通過下調(diào)腫瘤細胞表面主要組織相容性復(fù)合體(MHC)限制性細胞因子，進一步造成免疫逃逸。在小鼠胰腺癌模型中[9]，活化的Kras促進巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-2和單核細胞趨化蛋白(MCP)-1的表達， 導(dǎo)致MDSC募集，使腫瘤逃避宿主免疫監(jiān)視。

1.4TGF-β信號通路TGF-β是影響細胞增殖、凋亡和遷移的重要細胞因子，屬于TGF-β超家族，其配體在T細胞、NK細胞及髓系細胞上高表達。在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β主要來源于機體的固有免疫系統(tǒng)，腫瘤中高水平的TGF-β可通過調(diào)控Smad轉(zhuǎn)錄因子水平抑制IFN-γ的產(chǎn)生，同時通過降低NK細胞配體NK2GD的表達進一步降低NK細胞活性[10]。Li等[11]對肝臟腫瘤小鼠的研究表明MDSC數(shù)量和NK細胞活性成反比。未成熟髓系細胞和腫瘤來源的TGF-β密切相關(guān)，實驗表明在腫瘤中MDSC細胞是TGF-β和金屬蛋白酶的主要來源，幫助腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸[12]。

2 MDSC相關(guān)細胞免疫

MDSC細胞抑制T細胞發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，主要通過以下途徑：①MDSC細胞高表達Arg1和iNOS，Arg1可消耗L-精氨酸(L-Arg)，導(dǎo)致T細胞分化周期停滯。此外，MDSC還可下調(diào)T細胞上CD3ζ鏈[13]表達，阻滯T細胞活化；②MDSC可生產(chǎn)活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)，研究發(fā)現(xiàn)[14]ROS可滅活T細胞受體，減少CD3ζ鏈表達，阻礙信號傳遞，抑制T細胞的活化和增殖；同時，MDSC產(chǎn)生活性氮(NOS)，分解代謝L-Arg發(fā)揮抑制T細胞作用，NOS可進一步分解成為一氧化氮(NO)和氧自由基反應(yīng)形成過氧化亞硝酸鹽(Peroxynitrite，ONOO-)，硝基化TCR受體、T細胞活化因子和多種氨基酸，進一步引起T細胞耗竭；③T細胞進入腫瘤淋巴結(jié)或腫瘤微環(huán)境中依賴于L-選擇素。MDSC細胞表面所表達的解聚素-金屬蛋白酶17(ADAM-17)可下調(diào)L-選擇素的表達，介導(dǎo)T細胞歸巢，抑制其抗腫瘤免疫效應(yīng)；④有研究表明腫瘤的低氧環(huán)境可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) -1α表達上調(diào)，導(dǎo)致MDSC細胞高表達PD-L1，與T細胞表面的PD-1結(jié)合誘導(dǎo)T細胞凋亡，影響腫瘤微環(huán)境中T細胞的數(shù)量[15]。

MDSC細胞不僅可通過抑制T細胞調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，也可通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)增殖，使腫瘤微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)。Treg細胞為CD4+T中一員，表達CD25和FOXP3轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)腫瘤壞死因子受體，抑制CTL細胞活化。在腫瘤中MDSC細胞高表達CCL3、CCL4、CCL5等趨化因子，可使CCR5受體表達上調(diào)，進一步聚集Treg細胞。Schlecker等[16]也表明CCR5缺陷可使Treg細胞數(shù)量降低；在小鼠淋巴瘤實驗中也發(fā)現(xiàn)MDSC細胞可通過高表達Arg1，誘導(dǎo)T細胞分化成為Treg[17]。

腫瘤中MDSC細胞的募集可造成由髓系祖細胞分化而來的成熟樹突狀細胞(Dentriccells，DC)比例下降，MDSC可通過產(chǎn)生IL-10抑制DC細胞所介導(dǎo)的T細胞和活化，此外，MDSC可降低DC細胞相關(guān)的DC疫苗、DC-CIK等免疫治療的療效。單核細胞源性巨噬細胞移動抑制因子(monocyte-derivedmacrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)為腫瘤相關(guān)MDSC細胞免疫抑制功能相關(guān)因子，實驗通過分離晚期黑色素瘤患者外周血中MDSC細胞，給予MIF抑制劑干預(yù)后可導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)的MDSC細胞轉(zhuǎn)換為具有抗腫瘤免疫效應(yīng)的免疫刺激型DC細胞[18]。

MDSC細胞在腫瘤微環(huán)境中對自然殺傷細胞(naturalkillercells，NKcell)的作用尚存在爭議，Liu等[19]在腫瘤小鼠模型中，通過分離MDSC細胞發(fā)現(xiàn)其可以接觸性抑制方式抑制NK細胞發(fā)揮細胞毒性作用。NKG2D是NK細胞表面的活化受體，可直接活化NK細胞，MHC-Ⅰ類鏈相關(guān)分子(MHCIchain-relatedmolecule，MIC)為NKG2D受體的配體，在腫瘤患者中腫瘤源性MIC可通過降低免疫細胞表面的NKG2D表達，并通過STAT3信號通路促進MDSC細胞的擴增，從而誘導(dǎo)抗腫瘤免疫抑制[20]。相反，Nausch等[21]發(fā)現(xiàn)在接種淋巴瘤小鼠模型中，MDSC細胞可以通過激活NK細胞受體和配體，進一步促使NK細胞產(chǎn)生IFN-γ，上調(diào)NK細胞的抗腫瘤免疫效應(yīng)。

3 MDSC相關(guān)治療

對于靶向MDSC細胞的治療方案，其主要思路為清除或減少MDSC細胞的數(shù)量及相關(guān)細胞因子的表達。近年來的研究發(fā)現(xiàn)了許多針對MDSC細胞的潛在治療靶點。

放射性治療是癌癥治療的常規(guī)治療方法，為了探索放射性治療對MDSC細胞的影響，Abermathy等[22]通過建立小鼠非小細胞型肺癌模型給予放射性治療1周后，使用流式細胞儀計數(shù)MDSC細胞并檢測Arg1的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在CD11b+細胞中，Arg-1的表達明顯降低，這表明放射性治療可以降低MDSC細胞數(shù)，并減少MDSC細胞相關(guān)細胞因子的表達。

恩替諾特為選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histonedeacetylaseinhibitors，HDACi)，大量研究表明其抗腫瘤作用與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。組蛋白乙?；兔撘阴；烧{(diào)節(jié)基因的表達，組蛋白去乙?；?histonedeacetylases，HDAC)可阻止基因轉(zhuǎn)錄。其中HDAC11參與造血系統(tǒng)分化和移植物抗宿主病(Graft-versus-hostdisease，GVHD)，Sahakian等[23]研究發(fā)現(xiàn)HDAC11可抑制MDSC細胞的擴增，并且從敲除HDAC11小鼠脾臟內(nèi)分離出的MDSC細胞，其免疫抑制作用更強；HDAC2也可通過表觀遺傳學(xué)改變Rb1基因，使M-MDSC分化為G-MDSC[24]。Tomitaa等[25]研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者使用HDACi后MDSC細胞數(shù)明顯減低，并且MDSC細胞表達CD40抗原也明顯減低，而表達HLA-DR的CD14+單核細胞數(shù)明顯升高，HDACi可作為清除MDSC細胞的免疫治療的新靶點。

雷尼替丁和法莫替丁為常見的H2(組胺)受體拮抗劑，常用于胃腸道系統(tǒng)疾病中，既往研究發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)如結(jié)腸癌及肺癌動物模型腫瘤生長，為研究其與MDSC細胞的關(guān)系，Vila-Leahey等[26]在乳腺癌小鼠模型中給予口服雷尼替丁和法莫替丁，檢測發(fā)現(xiàn)小鼠的脾臟和骨髓中MDSC細胞數(shù)明顯減低，但是給予H1和H4受體拮抗劑后，并未發(fā)現(xiàn)此種改變，除此之外，雷尼替丁可降低E0771(乳腺癌)模型腫瘤生長速度，這表明雷尼替丁治療腫瘤可能與減少MDSC細胞數(shù)相關(guān)。

Cappello等[27]研究發(fā)現(xiàn)超過60%胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreaticductaladenocarcinoma，PDA)患者可檢測到癌癥相關(guān)抗原α-烯醇化酶(α-enolase，ENO1)的表達，并且發(fā)現(xiàn)MDSC細胞表面也表達ENO1，并且在給予抗ENO1抗體干預(yù)MDSC細胞后，其分泌的IFN-γ和IL-17增多，IL-10和TGF-β減少，其對效應(yīng)T細胞的抑制作用減弱。

基因的從頭合成和DNA甲基化依賴于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferases，DNMTs)，DNMT可與甲基化的DNA結(jié)合[28]；Δ9-四氫大麻酚(Δ9-Tetrahydrocannabinol，THC)為大麻提取物，實驗發(fā)現(xiàn)將其注入野生型小鼠體內(nèi)，可引起MDSC細胞DNMT3a和DNMT3b兩種酶啟動子的甲基化水平提高，并可引起MDSC細胞表達Arg-1和STAT3水平減低，進一步導(dǎo)致MDSC免疫抑制功能減弱，這說明THC可從表觀遺傳學(xué)改變MDSC細胞的分化和功能[29]。

miRNA是真核生物中廣泛存在的一類長約21～23個核苷酸的RNA，通過與目標mRNA結(jié)合，進而抑制轉(zhuǎn)錄后的基因表達， 在調(diào)控基因表達、細胞周期等方面起重要作用。研究表明miRNA可通過其本身反轉(zhuǎn)錄作用調(diào)節(jié)MDSC細胞的擴增、分化、遷移和功能。MiR-210可上調(diào)MDSC細胞對Arg-1、IL-1和CXCL12的表達水平[30]；miR-9可抑制MDSC細胞分化，但可促進MDSC細胞的免疫抑制功能[31]。

此外，BMP4為TGFβ生長因子家族成員，可通過抑制NF-κB信號通路，從而減少G-CSF的表達[32]；L-單甲基精氨酸(NG-monomethyl-L-arginineacetate，L-NMMA)為NOS抑制劑，可靶向針對小鼠MDSC細胞表面的iNOS，治療MDSC細胞相關(guān)的溶骨性腫瘤疾病[33]；舒尼替尼可提高效應(yīng)性T細胞數(shù)，耗盡腫瘤微環(huán)境中MDSC細胞，從而增強機體抗腫瘤免疫反應(yīng)[34]。

除上述國外實驗研究針對MDSC腫瘤免疫治療，我國針對MDSC細胞研究也有突破。由于粒細胞集落刺激因子(G-CSF) 的聚集可導(dǎo)致MDSC細胞的增殖，進而募集MDSC細胞抑制固有免疫應(yīng)答[35]，Wei等[36]通過建立人乳腺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)成瘤模型中G-CSF的活性和G-MDSC細胞數(shù)量均高表達，鬼針草(B.pilosa，BP-E)提取物聚乙炔苷(polyacetylenicglycosides，BP-E-F1)可抑制G-CSF誘導(dǎo)的G-MDSC細胞分化，可能成為靶向MDSC細胞的臨床新藥。

4 結(jié)語

MDSC細胞在健康人中表達極低，但在腫瘤狀態(tài)下，IMCs分化受阻，MDSC細胞表達量明顯升高，其產(chǎn)生與調(diào)節(jié)機制研究日漸深入，本文就STAT、NF-κB等調(diào)節(jié)MDSC細胞水平相關(guān)信號通路、MDSC相關(guān)腫瘤免疫、MDSC相關(guān)表觀遺傳學(xué)異常及MDSC細胞的腫瘤治療研究現(xiàn)狀進行詳細闡述，對進一步探索MDSC細胞的免疫機制及針對MDSC細胞的靶向治療提供理論依據(jù)，相信通過MDSC腫瘤免疫的深入研究，可為臨床MDSC靶向治療腫瘤提供新思路、新方法。

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張連生，Email:zhangliangsheng@medmail.com.cn

R

A

1004-583X(2017)06-0545-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.023

2017-02-22 編輯:張衛(wèi)國