以抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的直腸癌合并胰島素自身免疫綜合征1例

周建華，李曉華，貝鵬劍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝科，上海 200137)

·病例報告·

以抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的直腸癌合并胰島素自身免疫綜合征1例

周建華，李曉華，貝鵬劍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝科，上海 200137)

ADH不當(dāng)分泌綜合征； 直腸腫瘤； 低鈉血癥； 胰島素；自身免疫疾病

抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征(SIADH)是常見的低鈉血癥病因之一。1938年，Wilkler與Crankshaw首次提及低鈉血癥和肺癌的關(guān)系。1957年，Schwartz等[1]首次提出了SIADH。SIADH起病隱匿，易誤診漏診，多繼發(fā)于其他疾病，且多為惡性腫瘤，有時甚至可為惡性腫瘤的首發(fā)或唯一表現(xiàn)。因此，早期識別診斷SIADH并積極尋找病因，有重要的臨床意義。以往的報道顯示，在惡性腫瘤中，SIADH最常見于小細(xì)胞肺癌，而直腸癌伴SIADH少見報道。胰島素自身免疫綜合征(IAS)是由高濃度免疫活性胰島素和高效價胰島素自身抗體(IAA)引起的，以反復(fù)發(fā)作性、嚴(yán)重自發(fā)性低血糖為特征的一種少見疾病。經(jīng)典的IAS多因自身免疫缺陷或由應(yīng)用含巰基藥物引起，而國內(nèi)外應(yīng)用胰島素引起IAS報道較少?，F(xiàn)有我院收治的以SIADH為首發(fā)表現(xiàn)的直腸癌合并IAS1例報道如下。

1 病例資料

1.1 病歷摘要 患者男性，84歲，以“發(fā)現(xiàn)血糖高26年，反應(yīng)遲鈍半年”為主訴于2016年5月2日入院?；颊摺?型糖尿病”26年，22年前因口服藥物血糖控制不佳改用諾和靈30R筆芯控制血糖，3年前改用優(yōu)泌樂控制血糖，2年前因頻發(fā)空腹低血糖(當(dāng)時應(yīng)用優(yōu)泌樂筆芯早13U-中8U餐時皮下注射)于黑龍江省人民醫(yī)院住院治療，當(dāng)時查C肽(餐后120分鐘)10.86ng/nl，院外改為優(yōu)泌樂筆芯13U早餐時皮下注射，仍時有空腹低血糖發(fā)生(具體不詳)，進(jìn)食后緩解。近半年患者家人發(fā)現(xiàn)患者精神差，反應(yīng)遲鈍，1月前附近衛(wèi)生院測血鈉120mmol/L，入我院。發(fā)病以來，意識清，精神差，飲食量少，睡眠可，大小便正常。既往高血壓病60年，血壓最高180/100mmHg，服用纈沙坦膠囊每日80mg，苯磺酸氨氯地平片每日5mg，血壓控制可。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓130/78mmHg。身高173cm，體重70kg，體重指數(shù)23.39kg/m2。意識清，精神差，對答切題，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率80次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未及病理性雜音。腹軟，無壓痛反跳痛，雙下肢輕度指陷性水腫。雙上肢肌力Ⅴ-級，雙下肢肌力Ⅳ級。病理反射未引出。

1.2 實驗室檢查 入院隨機(jī)血糖8.4mmol/L。白細(xì)胞數(shù)8.32×109/L，紅細(xì)胞3.77×1012/L(↓)，血紅蛋白119g/L(↓)，血細(xì)胞比容33.0%(↓)，平均紅細(xì)胞體積87.5fL，血小板248×109/L。尿常規(guī)：pH6.0，比重1.016，蛋白(-) 。糞常規(guī)：隱血檢測陰性。腎功能：尿素氮7.51mmol/L(↑)，肌酐84.2μmol/L。電解質(zhì)：鉀3.88mmol/L，鈉122mmol/L(↓)，氯90mmol/L(↓)，總二氧化碳26.3mmol/L。鈣2.27mmol/L，磷0.98mmol/L。心功能：正常。肝功能：正常。性激素：正常。腫瘤標(biāo)記物：癌胚抗原6.74ng/ml(↑)，細(xì)胞角蛋白19片段4.31ng/ml(↑)，余正常。甲狀腺功能：正常。腎素：29.63pg/ml，醛固酮92.77pg/ml。促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)：17.21pg/ml， 皮質(zhì)醇29.93μg/dl。糖化血紅蛋白6.7%(↑)。糖化白蛋白17.8%(↑)。簡化饅頭餐糖耐量試驗：葡萄糖0小時3.66mmol/L(↓)，葡萄糖0.5小時8.14mmol/L。葡萄糖2小時12.35mmol/L(↑)；胰島素0小時6 945.00pmol/L(↑)，胰島素0.5小時6 945.00pmol/L，胰島素2小時6 945.00pmol/L；C-肽0小時4.18nmol/L(↑)，C-肽0.5小時4.21nmol/L，C-肽2小時5.36nmol/L。糖尿病相關(guān)抗體：IAA陽性，谷氨酸脫羧酶抗體(GADAb)陰性，ICA陰性。胰腺CT檢查：未見異常。肺CT：①兩肺間質(zhì)性改變；②左肺上葉少量纖維灶；③心臟增大，主動脈壁及冠狀動脈管壁鈣化。頭顱CT：未見異常。

2 診治過程

2.1 初步診斷 ①低鈉血癥原因待查；②2型糖尿??；③高血壓病3級，很高危。治療方案：①限水(未遵醫(yī)囑)；②利尿(僅靜脈注射呋塞米針20mg1次)；③正常飲食，口服濃鈉每日3g；④停用胰島素。治療效果：①低鈉血癥糾正不明顯；②仍有空腹低血糖發(fā)生，血糖波動于3.4～4.1mmol/L之間，同時伴有餐后高血糖，血糖波動于7.9～21.3mmol/L。調(diào)整方案及療效：①靜脈補(bǔ)充濃鈉，生理鹽水500ml+10%生理鹽水20ml，靜脈滴注，每日補(bǔ)鈉9g，血鈉較前上升，但2日后血鈉再次下降至129mmol/L；②睡前加餐，空腹低血糖可糾正，睡前不加餐仍有空腹血糖發(fā)生，仍有餐后高血糖。擬予行饑餓試驗及水負(fù)荷試驗，但患者無法配合。

2.2 綜合化驗結(jié)果 ①血鈉為124mmol/L時，同步24小時尿鈉94mmol/L，計算有效血漿滲透濃度為259.31mmol/L，同時尿比重為1.009；②血鈉為129mmol/L時，同步24小時尿鈉112mmol/L，計算有效血漿滲透濃度為271.58mmol/L，同時尿比重為1.016；③患者IAA陽性，低血糖時同步血胰島素水平很高，血C肽水平高。故考慮SIADH合并IAS。見表1。再次調(diào)整方案及療效：①嚴(yán)格限水，日入量<800ml。血鈉升至137mmol/L，并未再下降，后患者自行大量飲水，并同時給予補(bǔ)液，每日24小時入水量約1 500ml，次日復(fù)查血鈉降至132mmol/L，限水后血鈉恢復(fù)正常；②睡前加餐并加用阿卡波糖片控制血糖?？崭寡遣▌佑?.6～7.0mmol/L之間，餐后血糖波動于7.6～11.0mmol/L之間。患者行正電子發(fā)射體層顯像-X線計算機(jī)斷層成像(PET-CT)提示“直腸癌”，后腸鏡檢查經(jīng)病理學(xué)證實，確診為“直腸癌”，組織活檢免疫組織化學(xué)及特殊染色結(jié)果：CEA(+)，CK20(部分+)，SNY(局灶+)，CD56(-)，CgA(-)，Ki67(約90%+)，ACTH(-)，胰島素(-)。提示局灶伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化。該患者最終確診為“直腸癌伴SIADH合并IAS”。3個月后隨訪，直腸癌未進(jìn)一步治療，但限水后無再發(fā)低鈉血癥；IAA轉(zhuǎn)陰，無再發(fā)低血糖，血糖平穩(wěn)。

3 討 論

3.1SIADH的診斷與鑒別診斷SIADH是由多種因素導(dǎo)致的非血容量或非髙滲透濃度減少引起的抗利尿激素，即精氨酸加壓素(ADH)或類樣物質(zhì)分泌增加或活性增強(qiáng)，從而引起不適當(dāng)?shù)捏w液潴留，尿鈉排泄增多，產(chǎn)生稀釋性低鈉血癥的臨床病理狀態(tài)。

表1 患者歷次實驗室檢查結(jié)果

注：歷次檢查日期2015-05-03，2015-05-05，2015-05-07，2015-05-08，2015-05-09

經(jīng)典的SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①低鈉血癥，血清鈉<135mmol/L; ②血漿滲透濃度降低伴尿滲透濃度升高，血漿滲透濃度<280mmol/L，尿滲透濃度大于血漿滲透濃度;③尿鈉>20mmol/L;④臨床上無脫水和水腫;⑤腎功能、腎上腺皮質(zhì)功能、甲狀腺功能正常。次要標(biāo)準(zhǔn)[4]:①血清尿酸<238μmol/L;②血清尿素<3.57mmol/L;③尿鈉排泄>1%，尿素氮排泄>55%;④生理鹽水不能糾正的低鈉血癥;⑤在限水后低鈉血癥被糾正;⑥水負(fù)荷試驗結(jié)果異常;⑦血漿精氨酸加壓素(AVP)濃度增高。

SIADH主要與以下疾病相鑒別：①假性低鈉血癥；②心力衰竭或肝硬化；③腹瀉、應(yīng)用利尿劑或腎衰引起的脫水；④腦秏鹽綜合征；⑤腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

本例患者無高脂血癥、高血糖，無腦外傷史，無脫水，無心力衰竭、肝硬化，腎功能基本正常，腎上腺及甲狀腺功能正常，有典型的低鈉血癥，低血漿滲透濃度，高尿鈉，補(bǔ)充等滲鹽水后血鈉不上升，限水后血鈉恢復(fù)正常，SIADH診斷明確。

3.2SIADH的病因診斷SIADH常見病因主要分為五大類，包括惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物、肺部疾病和其他。其中惡性腫瘤以小細(xì)胞肺癌最為常見。Beghmas等[3]研究顯示小細(xì)胞肺癌并發(fā)SIADH的發(fā)生率為7%～12%。 以CNKI為檢索工具，“抗利尿激素分泌不適當(dāng)綜合征”為關(guān)鍵詞，從1978年至今，國內(nèi)共檢索文獻(xiàn)62篇，其中病例報道42篇，共報道病例179例。從統(tǒng)計學(xué)結(jié)果看，SIADH最常見病因為惡性腫瘤，占48.6%(87/179)，其中肺癌62例，肺外腫瘤25例，具體診斷為：腹腔腫瘤1例，淋巴瘤2例，前列腺癌3例，鼻咽癌2例，食管癌2例，食管間質(zhì)瘤1例，宮頸癌1例，胰腺癌3例，胃癌6例，垂體瘤1例，胸腺瘤1例，乳腺癌2例。其次為顱腦外傷及顱腦術(shù)后47例，肺部感染16例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病14例，藥物(卡馬西平、長春新堿等)7例，特發(fā)性4例，骨折后3例，甲狀腺功能減退1例。直腸癌伴SIADH尚未見報道。

SIADH的病因診斷主要依靠病史的詳細(xì)采集及必要的輔助檢查。本例患者無顱腦外傷史，近期無腦血管意外發(fā)生，無卡馬西平等相關(guān)藥物服用史，肺CT亦未見陽性病灶，而癌胚抗原稍高，故考慮可能為惡性腫瘤?；颊呦群笮蠵ET-CT及腸鏡檢查最終證實“直腸癌”診斷，同時免疫酶標(biāo)提示腺癌伴部分神經(jīng)內(nèi)分泌分化，故患者最終確診為“直腸癌伴SIADH”。

有報道顯示，初次確診為結(jié)直腸癌的患者大約50%～60%已發(fā)生轉(zhuǎn)移，而且其中的80%～90%為不可切除的肝轉(zhuǎn)移[4-5]。因此，早期診斷對改善直腸癌患者的預(yù)后有重要的意義。本例患者大便潛血陰性，低鈉血癥為唯一臨床表現(xiàn)，最終確診為“直腸癌”時尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移，為“直腸癌”的下一步根治爭取了時間。

3.3SIADH的治療SIADH的治療包括：①病因治療。 在確定病因后，病因的治療直接決定SIADH的預(yù)后。②對癥治療。 根據(jù)低鈉血癥的程度、癥狀以及發(fā)生急緩選擇不同的治療方法。如果患者病史不詳或表現(xiàn)為無癥狀性低鈉血癥，應(yīng)首先按慢性低鈉血癥處理。急性低鈉血癥治療策略包括高滲鹽水、袢利尿劑、V2受體拮抗劑及限水，治療策略應(yīng)隨著低鈉血癥的進(jìn)展而適時調(diào)整。如果患者癥狀輕微或無癥狀，則僅選擇V2受體拮抗劑及限水措施即可緩解病情。慢性無癥狀性低鈉血癥的主要治療是限水及V2受體拮抗劑。Furst等[6]建議將電解質(zhì)比值[(UNa+UK)/PNa]作為指導(dǎo)限水措施的指標(biāo)，如果比值大于1，需完全禁水；如比值在0.5～1.0之間，則每日可攝水達(dá)500ml；如比值小于0.5，則每日可攝水達(dá)1 000ml。V2受體拮抗劑包括鹽酸考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利希普坦(lixivaptan)及沙他伐坦(satavaptan)。2008年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)鹽酸考尼伐坦用于SIADH。FDA于2009年5月批準(zhǔn)托伐普坦用于等容量性及高容量性低鈉血癥[7-8]。臨床上經(jīng)常發(fā)生患者因為煩渴明顯或者因為化療而需要水化治療的情況下，限水措施無法順利實行，而V2受體拮抗劑的出現(xiàn)使患者在不需限水的情況下血鈉水平穩(wěn)步升高，因此具有良好的應(yīng)用前景。

本例患者經(jīng)限水(入量<800ml/d)治療后，低鈉血癥得到糾正，而直腸癌的進(jìn)一步根治，則是SIADH治愈的根本治療措施。

3.4IAS診斷與鑒別診斷IAS診斷的關(guān)鍵在于高水平的免疫活性胰島素和高效價IAA，以及低血糖和高血糖交替出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。在使用外源性胰島素的個體中，診斷IAS還需明確兩個問題：①高水平的免疫活性胰島素為內(nèi)源性胰島素；②高效價IAA為內(nèi)源性IAA。胰島素是由前體胰島素原被轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體中包裝成分泌顆粒，經(jīng)過酶裂解被轉(zhuǎn)化為胰島素和C肽，因此，C肽水平更能反映內(nèi)源性胰島素水平。該患者饅頭餐糖耐量試驗結(jié)果顯示C肽水平明顯高于正常，提示患者內(nèi)源性胰島素水平增高。IAA分為外源性IAA和內(nèi)源性IAA。外源性IAA親和力高，不易解離，滴度低，隨時間延長逐漸降低，不會造成反復(fù)低血糖[9-10]。本例患者在停用胰島素后仍有反復(fù)低血糖出現(xiàn)，并且與高血糖交替出現(xiàn)，故考慮為內(nèi)源性胰島素抗體。與經(jīng)典的IAS診斷標(biāo)準(zhǔn)中“未使用胰島素”不同[11]。

IAS主要應(yīng)與胰島素瘤相鑒別。兩者相同點：①空腹低血糖；②低血糖時同步胰島素水平升高。鑒別點：①IAS胰島素水平遠(yuǎn)高于胰島素瘤(胰島素瘤患者胰島素水平多在5～10mU/L，很少>30mU/L)；②IAS血糖波動較胰島素瘤更大；③IAS極高的胰島素水平與C肽水平不平行；④胰島素瘤定位診斷多可發(fā)現(xiàn)胰腺占位。

3.5IAS的治療和預(yù)后IAS的治療目標(biāo)是消除胰島素自身抗體，糾正并預(yù)防低血糖發(fā)生。首先，停用可能誘發(fā)IAS的藥物。其次，減少碳水化合物攝入或少食多餐，高纖維膳食，糖尿病患者可應(yīng)用阿卡波糖延緩碳水化合物的吸收，從而減少對胰腺分泌胰島素的刺激，大多數(shù)病情在1～3個月內(nèi)緩解。最后，如仍有低血糖反復(fù)發(fā)作，可應(yīng)用潑尼松口服，待IAA轉(zhuǎn)陰后逐漸停藥。IAS患者預(yù)后良好。

本例患者應(yīng)用阿卡波糖后血糖較前平穩(wěn)，未再發(fā)低血糖。3個月后隨訪，IAA轉(zhuǎn)陰，無再發(fā)低血糖，血糖平穩(wěn)。

綜上，SIADH是常見的低鈉血癥之一，易被忽視，并且常由其他疾病引起。在臨床工作中，要提高對本病的認(rèn)識，并且不能僅滿足于SIADH的診斷，還需要進(jìn)一步積極尋找病因，以期改善患者預(yù)后。

IAS是相對少見的低血糖原因之一。要提高對本病的認(rèn)識，對于使用胰島素的糖尿病患者，如果停用胰島素后仍反復(fù)發(fā)作所有低血糖，需要想到本病的可能。對于所有低血糖癥的患者，檢測IAA能夠提高本病的診斷率，并減少不必要的漏診和誤診。

[1]SchwartzWB，BennettW，CurelopS，etal.Asyndromeofrenalsodiumlossandhyponatremiaprobablyresultingfrominappropriatesecretionofantidiuretichormone[J].AmJMed， 1957， 23(4): 529-542.

[2]BartterFC，SchwartzWB．Thesyndromeofinappropriatesecretionofantidiuretichormone[J].AmJMed，1967，42(5):790-806.

[3]BerghmansT，PaesmansM，BodyJJ．Aprospectivestudyonhyponatraemiainmedicalcancerpatients:epidemiology，aetiologyanddifferentialdignosis[J]．SupportCareCancer，2000，8(3):192-197.

[4]LeeWS，YunSH，ChunHK，etal.Pulmonaryresectionformetastasesfromcolorectalcancer:prognosticfactorsandsurvival[J].IntJColorectalDis，2007，22(6)：699-704.

[5]VanCutsemE，NordlingerB，AdamR，etal.Towardsapan-Europeanconsensusonthetreatmentofpatientswithcolorectallivermetastases[J].EurJCancer，2006，42(14):2212-2221.

[6]FurstH，HallowsKR，PostJ，etal.Theurine/plasmaelectrolyteratio：apredictiveguidetowaterrestriction[J].AmJMedSci，2000，319(4)：240-244.

[7]ZmilyHD，DaifallahS，GhaliJK．Tolvaptan，hyponatremia，andheartfailure[J]．IntJNephrolRenovascDis，2011，4:57-71.

[8]NemerovskiC，HutchinsonDJ．Treatmentofhypervolemicoreuvolemichyponatremiaassociatedwithheartfailure，cirrhosis，orthesyndromeofinappropriateantidiuretichormonewithtolvaptan:aclinicalreview[J]．ClinTher，2010，32(6):1015-1032.

[9] 陳敏，莊曉明，竇京濤，等．胰島素自身免疫綜合征的臨床特征比較分析[J]．首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，33(3):409-413．

[10]SuzukiK，HirayamaS，ItoS．Acaseofanon-insulindependentdiabeticpatientwithregularspontaneoushypoglycemicattacks，whichwereduetoinsulin-bindinganti-bodiesinducedbyhumaninsulintherapy[J]．TohokuJExpMed，1997，182(2):163-173．

[11]HirataY，NishimuraH，TominagaM，etal．Spontaneoushypoglycemiawithinsulin-autoimmunity[J].NihonNaikaGakkaiZasshi，1972，61(10):1296-1304.

上海市浦東新區(qū)優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)計劃(PWRq2016-30)；上海市浦東新區(qū)科委創(chuàng)新資助項目(PKJ2014-Y18)

李曉華，Email：13816805177@163.com

R735.37

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1004-583X(2017)06-0528-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.018

2017-03-08 編輯:武峪峰