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    納豆激酶在血管病危險人群應(yīng)用專家建議(2020版)

    2022-04-14 01:07:38北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會100019
    中國老年保健醫(yī)學(xué) 2022年1期
    關(guān)鍵詞:納豆安慰劑激酶

    北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會 100019

    1.前言

    為了科學(xué)和具體地體現(xiàn)納豆激酶的安全性及有效性,更好地規(guī)范和指導(dǎo)納豆激酶的應(yīng)用,北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會聯(lián)合國內(nèi)相關(guān)學(xué)會及專家于2019年制定并發(fā)表了《納豆激酶在血管病危險人群應(yīng)用專家建議》(以下簡稱《建議》)[1]。《建議》2019版發(fā)表之后引發(fā)了廣泛的關(guān)注和討論。北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會也在不斷追蹤和匯集納豆激酶最新基礎(chǔ)及臨床研究成果,完成了《建議》2020年更新版。

    《建議》2020版更新主要聚焦4個問題:納豆與納豆激酶相關(guān)概念、納豆激酶的適宜人群、納豆激酶抗血小板聚集與體外溶解血栓、納豆激酶劑量與安全性。

    《建議》2020版強調(diào)采用科學(xué)方法評估納豆激酶在血管病危險人群應(yīng)用的安全性及有效性,為臨床醫(yī)生推薦、市場宣傳和公眾科普學(xué)習(xí)提供科學(xué)依據(jù)。

    2.研究背景

    納豆激酶作為保健食品,與其他保健食品相比具有相對較多的研究成果,而這些研究文獻(xiàn)成為《建議》2019版的構(gòu)成基礎(chǔ),同樣也成為《建議》2020版更新的依據(jù)。

    國內(nèi)保健食品市場品種繁多,但多數(shù)缺乏對其安全性和有效性的科學(xué)及規(guī)范地評估,因而使臨床醫(yī)生及營養(yǎng)專家推薦、市場宣傳以及公眾選擇產(chǎn)生了困惑。《建議》2020版闡述了國內(nèi)外對保健食品的科學(xué)研究過程和方法,不僅可以幫助國內(nèi)臨床醫(yī)生和營養(yǎng)專家更客觀地理解和指導(dǎo)公眾使用納豆激酶,也可為今后同類產(chǎn)品的研究提供方法學(xué)借鑒。《建議》作為一種文獻(xiàn)研究方法,將不斷吸收該領(lǐng)域最新研究成果,持續(xù)對內(nèi)容進(jìn)行更新,提供全面、最新和客觀的研究理念及證據(jù)。

    3.文獻(xiàn)檢索、證據(jù)級別及推薦分類

    《建議》2020版引用動物實驗及體外研究實驗,因此證據(jù)級別采用牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)(evidence based medicine,EBM)中心關(guān)于文獻(xiàn)類型的新五級標(biāo)準(zhǔn)[2],推薦分類為A、B、C、D,證據(jù)級別分為5級10等,推薦分類與證據(jù)級別對應(yīng)關(guān)系見表1,并以此為依據(jù)更新《建議》2019版。

    表1 推薦分類及證據(jù)級別

    中文檢索以“納豆激酶”搜索“題名或關(guān)鍵詞”字段,學(xué)科分類限定條件為“醫(yī)藥衛(wèi)生科技”或“醫(yī)藥衛(wèi)生”,時間為2018年4月21日至2020年11月20日,檢索結(jié)果:中文文獻(xiàn)3篇,其中臨床研究0篇,動物實驗3篇。

    英文檢索以“nattokinase”為“key word”,搜索“title/abstract”字段,限定條件為“humans”和“other animals”,時間為“2018年至2020年”。檢索結(jié)果:英文文獻(xiàn)24篇,其中臨床研究9篇,動物實驗15篇。

    4.對血管病危險人群的界定

    《建議》2020版對血管病危險人群的界定包括兩部分:①根據(jù)2015年國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會《中國腦卒中一級預(yù)防指導(dǎo)規(guī)范》,將血管病危險因素的人群界定為患有高血壓、高血脂、高血糖、年齡≥55歲、飲酒、吸煙、早發(fā)心血管病家族病史、頸動脈內(nèi)中膜增厚和(或)斑塊形成、肥胖及缺乏體力活動等人群[3]。②鑒于有些納豆激酶的研究是針對血管病患者,例如針對卒中患者的臨床研究,因此《建議》2020版也將這部分人群包含在內(nèi),具體內(nèi)容詳見以下相關(guān)章節(jié)。

    5.納豆與納豆激酶的相關(guān)概念

    5.1 納豆(natto) 納豆是一種由枯草芽孢桿菌發(fā)酵的大豆制成的傳統(tǒng)食物,人類食用納豆已有1000多年的歷史,尤其是在日本東部地區(qū)。納豆具有類似奶酪的外觀,具有強烈黏性和特殊氣味,可能會影響其作為食物的接受度。納豆作為一種大豆初級發(fā)酵食品,內(nèi)含多種成分,可供健康人群食用,沒有劑型及劑量的限制[4]。

    5.2 納豆激酶(nattokinase,NK) 納豆激酶是在納豆發(fā)酵過程中由納豆枯草芽孢桿菌分泌產(chǎn)生的一種可以溶解血栓纖維蛋白的絲氨酸蛋白酶,該酶由275個氨基酸組成,分子量為27.7KD。納豆激酶屬于生物制品,由大豆深度發(fā)酵后純化提取,只含納豆激酶,沒有特殊味道,劑型為片劑或膠囊,有具體劑量要求[5]。

    5.3 FU與FU/g的區(qū)別 FU(Fibrin Unit)是納豆激酶的國際標(biāo)準(zhǔn)單位,由日本生物科學(xué)研究所制定,是指納豆激酶溶解纖維蛋白能力的活性單位。FU已被日本營養(yǎng)健康食品協(xié)會采納,并要求納豆激酶生產(chǎn)廠家在其產(chǎn)品上標(biāo)注。FU目前已成為世界通用的納豆激酶劑量單位,國內(nèi)納豆激酶產(chǎn)品同樣使用FU為劑量單位。

    FU的含義為分解纖維蛋白的單位,代表每粒納豆激酶產(chǎn)品中納豆激酶的含量,而“FU/g”是指每克納豆原料中的納豆激酶含量,兩者存在區(qū)別[6]。目前國內(nèi)外研究中經(jīng)常用FU或毫克來量化納豆激酶的劑量,且沒有FU與毫克之間的統(tǒng)一的換算標(biāo)準(zhǔn)。

    【專家建議】

    ① 納豆與納豆激酶之間為包含與被包含的關(guān)系。納豆屬于食品,而納豆激酶屬于生物制品或稱之為保健食品,兩者不可混淆。(B,Ⅱc)

    ② 鑒于納豆激酶服用沒有特殊味道,服用者有較好的依從性;同時納豆激酶有明確的劑量和劑型,易于在研究中控制質(zhì)量,并且有較豐富的前期研究基礎(chǔ),因此建議應(yīng)用納豆激酶進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)、健康人群及臨床研究。(B,Ⅱc)

    ③ 納豆激酶應(yīng)采用國際標(biāo)準(zhǔn)FU來量化納豆激酶的劑量。(B,Ⅱc)

    6.納豆激酶的適宜人群

    6.1 2016年歐洲食品安全局(European Food Safety Authority,EFSA)推薦納豆激酶作為食物補充劑,建議最大攝入量為100mg/d(2000~2800FU/d),適宜人群為年齡>35歲的健康男性和女性,不包括孕婦和哺乳期婦女[7]。

    6.2 在本建議中第7節(jié)至第12節(jié)詳細(xì)討論相關(guān)文獻(xiàn)中報告的納豆激酶抗凝、抗血小板聚集、降低血壓、降低血脂等作用,同時對于卒中患者納豆激酶也有一定的作用。因而《建議》2020版將納豆激酶適應(yīng)人群擴(kuò)大至具有血管病危險因素的人群,以及血管病患者。

    【專家建議】

    ① 納豆激酶可用于年齡>35歲健康人群,孕婦及哺乳期婦女除外。(B,Ⅱc)

    ② 納豆激酶用于具有血管病危險因素人群,包括高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化等及卒中患者可能獲益。(B,Ⅲb)

    7.納豆激酶體外溶栓研究

    臨床上的溶栓是實現(xiàn)急性缺血性血管病血運重建的重要措施,包括動脈及靜脈溶栓;到目前為止,有關(guān)納豆激酶溶解血栓的作用僅在動物及體外試驗中報告。

    7.1 納豆激酶的溶栓研究

    7.1.1 納豆激酶在體外及動物實驗中的溶栓研究:關(guān)于納豆激酶的體外溶栓及動物實驗較多。早在1987年Sumi等研究發(fā)現(xiàn)納豆具有體外溶解血栓的能力,并確認(rèn)其中有效成分為絲氨酸蛋白酶,將其命名為納豆激酶[5]。體外實驗證實這種絲氨酸蛋白酶具有溶解血栓的能力,且溶栓作用具有劑效相關(guān)的特性。多個動物實驗證實了納豆激酶在動物體內(nèi)的溶栓作用[8~11]。

    7.1.2 納豆激酶溶栓機理研究:研究發(fā)現(xiàn)NK的溶栓機理涉及多個靶點,包括納豆激酶通過直接水解纖維蛋白和纖溶酶底物來溶解血凝塊[12]。它將內(nèi)源性的激酶轉(zhuǎn)化為尿激酶(uPA),還降解纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)[13,14],升高組織纖溶酶原激活物(t-PA)的水平,從而使血栓溶解[15,16]。

    7.1.3 目前尚無納豆激酶臨床溶栓治療缺血性血管病的報告:臨床針對急性缺血性血管病患者的靜脈或動脈溶栓治療,需要嚴(yán)格的適應(yīng)證及使用特殊藥品,且由具有資質(zhì)的專業(yè)醫(yī)務(wù)人員及在專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)中實施。此方法已經(jīng)被各國指南推薦為急性缺血性血管病常規(guī)及有效治療,但在快速開通血管血運重建的同時,有引發(fā)出血的風(fēng)險[17]。與納豆激酶的“溶栓”概念有明顯不同。

    【專家建議】

    ① 納豆激酶在動物實驗及體外溶栓實驗中,顯示具有溶解血栓作用。(D,Ⅴ)

    ② 目前尚無納豆激酶臨床溶栓的報告。(D,Ⅴ)

    8.納豆激酶的抗血小板聚集作用

    體外研究表明納豆激酶可能具有抗血小板聚集作用。動物實驗中發(fā)現(xiàn)納豆激酶可以抑制膠原蛋白和血栓素誘導(dǎo)的血小板聚集,抑制活化的血小板產(chǎn)生血栓素A2[18]。另外研究證實納豆激酶可增加大鼠血小板中的環(huán)腺苷單磷酸,抑制血小板聚集[19]。健康人群服用納豆激酶4000FU前后,采血測定血小板凝集情況,結(jié)果顯示攝取納豆激酶6h后對血小板聚集的抑制作用達(dá)到高峰[20]。

    【專家建議】

    ① 動物實驗及健康人群研究顯示納豆激酶具有一定的抗血小板聚集作用。(D,Ⅴ)

    ② 目前尚無納豆激酶抗血小板聚集的臨床試驗報告。(D,Ⅴ)

    9.納豆激酶的抗凝作用

    動物實驗證實納豆激酶具有較強的纖溶活性,產(chǎn)生延緩凝血,從而阻止血栓形成[21~23]。動物實驗顯示納豆激酶具有抗炎和抗氧化應(yīng)激作用。納豆激酶可以改善脂多糖激活的巨噬細(xì)胞信號通路,保護(hù)小鼠抗脂多糖刺激的急性腎損傷和腎小球血栓,從而打破炎癥、氧化應(yīng)激和血栓形成的惡性循環(huán),起到抗栓作用[24]。一項隨機雙盲安慰劑對照研究,納入非糖尿病高脂血癥患者100例,分為治療組及安慰劑組,分別給予納豆激酶2000FU及安慰劑治療,觀察8周,與安慰劑組比較納豆激酶治療組凝血酶原時間(PT)及活化部分凝血酶原時間(aPTT)明顯延長[25]。一項針對成人非糖尿病高膽固醇血癥的隨機雙盲、安慰劑對照試驗評估了納豆激酶2000FU劑量與安慰劑在8周內(nèi)對凝血因子的影響,治療8周后納豆激酶組的膠原-腎上腺素閉孔時間((collagen-epinephrine closure time;C-EPI CT)、PT和aPTT顯著延長,納豆激酶組的C-EPI-CT(P=0.001)和aPTT(P=0.016)顯著高于安慰劑組,在8周時納豆激酶組的C-EPI CT顯著高于安慰劑組(P=0.001);PT和PTT之間存在顯著相關(guān)性(r=0.491,P<0.001)。研究提示在非糖尿病高膽固醇血癥患者中,補充納豆激酶與C-EPI-CT和aPTT延長相關(guān)。納豆激酶在劑量為2000FU時可改善血流[26]。一項針對健康志愿者、心血管病危險因素者及腎透析患者的研究,在服用納豆激酶4000FU/d 2個月后,血液中纖維蛋白原、Ⅶ因子、Ⅷ因子明顯下降,但未發(fā)現(xiàn)出血等不良事件[27]。一項關(guān)于降低心血管病危險因素人群的臨床研究,納入45例20~70歲患者,分為健康組、心血管危險因素組及透析組,每組15例,均口服納豆激酶2000FU/d,共服用60d。結(jié)果顯示三組血漿中FIB、凝血因子Ⅶ、Ⅷ在服用過程中持續(xù)下降,且試驗過程中未見明顯的尿酸變化或出血等不良事件發(fā)生[20]。

    【專家建議】

    ① 動物實驗證實,納豆激酶通過多種途徑起到抗凝作用。(D,Ⅴ)

    ② 現(xiàn)有臨床研究中納豆激酶影響凝血、纖溶指標(biāo),提示納豆激酶具有一定限度的抗凝作用,并未見出血事件。(C,Ⅳ)

    10.納豆激酶的降壓作用

    自發(fā)性高血壓大鼠模型分別給予納豆激酶、卡托普利和蒸餾水,結(jié)果顯示納豆激酶組和卡托普利組大鼠的收縮壓和舒張壓均明顯下降,卡托普利組降壓最明顯,提示攝入納豆激酶對控制高血壓動物模型的血壓有一定的作用[28]。口服納豆激酶可降低大鼠收縮壓、舒張壓及血漿纖維蛋白原水平,而對腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶及血漿血管緊張素水平?jīng)]有影響[29]。隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究中,納入初始收縮壓130~159mmHg的高血壓前期或I期高血壓受試者,口服納豆激酶2000FU/d,8周后高血壓組收縮壓較安慰劑組降低了5.55mmHg,舒張壓降低2.84mmHg,提示納豆激酶對降低血壓有一定作用[30]。臨床評估納豆激酶對北美高血壓人群血壓影響的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示,口服納豆激酶2000FU/d,服用8周后舒張壓平均下降3mmHg(P<0.05),其中男性下降尤為明顯(5mmHg),試驗結(jié)果提示納豆激酶有降低血壓的作用,似乎對男性作用更為明顯[31]。給予原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、高脂血癥患者口服精制納豆菌培養(yǎng)物,4周后可使平均收縮壓從130.9mmHg降至120.5mmHg(P=0.001),舒張壓從72.9mmHg降至68.6mmHg(P=0.024)[32]。

    【專家建議】

    對高血壓前期或Ⅰ期高血壓(BP130~159/90~100mmHg)的患者,納豆激酶具有一定的降壓作用。(B,Ⅱb)

    11.納豆激酶的降血脂作用

    動脈粥樣硬化大鼠模型口服納豆激酶后甘油三酯(TG)顯著降低,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高;全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、血沉、紅細(xì)胞電泳時間、血漿FIB水平降低[33,34]。納豆激酶在降低總膽固醇(TC)同時升高血清中超氧化物歧化酶(SOD)和一氧化氮(NO)水平,具有較好的抗脂質(zhì)過氧化和血管內(nèi)皮保護(hù)作用[35]。一項臨床試驗中納入82例頸動脈粥樣硬化和高脂血癥患者,分為兩組,分別給予納豆激酶(6000FU/d)或辛伐他汀(20mg/d)治療,26周后納豆激酶組頸動脈斑塊面積和頸總動脈內(nèi)中膜厚度明顯下降,且下降幅度大于辛伐他汀組(P<0.01);納豆激酶可降低TG、TC及LDL-C水平,但下降幅度僅為辛伐他汀組的50%左右;因此認(rèn)為納豆激酶對動脈粥樣硬化的抑制作用除降脂作用之外,可能與抗炎、抗氧化、抗凋亡以及增強溶栓和抗凝作用有關(guān),另外納豆激酶還有提升HDL-C的作用[36]。一項針對原發(fā)性高膽固醇血癥患者的研究,口服納豆激酶4000FU/d,持續(xù)用8周,結(jié)果是膽固醇及LDL-C下降不明顯,原因可能在于納豆激酶的降脂作用需要一定的劑量及服用時間[37]。

    【專家建議】

    ① 小樣本臨床研究顯示納豆激酶可降低頸動脈粥樣硬化和高脂血癥患者的血脂水平,血脂降低幅度為辛伐他汀的50%左右。納豆激酶可改善頸動脈斑塊面積和頸總動脈內(nèi)中膜厚度,機制還需進(jìn)一步臨床研究。(B,Ⅲb)

    ② 納豆激酶對原發(fā)性高膽固醇血癥降脂作用不明顯。(C,Ⅳ)

    12.納豆激酶在卒中治療中的研究

    一項關(guān)于急性缺血性卒中的臨床研究納入12例患者,口服納豆激酶2000FU,3次/d,并聯(lián)合低分子肝素、抗血小板聚集藥物。治療后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale,NIHSS)評分提示5例患者神經(jīng)功能完全恢復(fù),改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,MRS)評分提示11例患者臨床結(jié)局好轉(zhuǎn),Barthel指數(shù)(Barthel Index,BI)提示8例患者自主生活能力得到改善。實驗室檢查結(jié)果為出血時間(bleeding time,BT)、PT、APTT、FDP增加,提示抗凝及纖溶系統(tǒng)作用增強,但無腦出血事件發(fā)生[38]。一項關(guān)于卒中恢復(fù)期患者研究共納入61例患者,采用隨機、單盲、安慰劑對照研究,分為試驗組(n=31)及對照組(n=30)。兩組均給予常規(guī)治療及康復(fù),試驗組加用納豆激酶1200FU/d,隨訪60天,試驗組改良Rankin評分、Barthel指數(shù)明顯好于對照組,且有統(tǒng)計學(xué)意義[39]。

    【專家建議】

    ① 對于卒中急性期患者,小樣本臨床研究證實常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用納豆激酶可能獲益。(C,Ⅳ)

    ② 對于卒中恢復(fù)期患者,小樣本臨床研究證實常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用納豆激酶可能獲益。(B,Ⅲb)

    13.納豆激酶劑量及安全性研究

    13.1 納豆激酶的劑量與不良事件相關(guān)性研究:歐洲食品安全局推薦年齡>35歲健康男性和女性攝入納豆激酶劑量為2000~2800FU/d[7]。在健康志愿者中,以每天10mg/kg的劑量攝入納豆激酶4周,未見不良事件發(fā)生[40]。另外兩項健康志愿者的研究中,口服納豆激酶2000FU/d及4000FU/d,未見不良事件發(fā)生[41,42]。一項臨床試驗中,對頸動脈粥樣硬化和高脂血癥患者給予納豆激酶6000FU/d,共服用26周,未見出血等不良事件[36]。在兩項針對卒中患者的研究中,分別給予急性卒中患者6000FU/d及卒中康復(fù)期患者1200FU/d,同時合用抗血小板聚集或抗凝藥物,未見出血不良事件[38,39]。

    13.2 納豆激酶安全性研究

    13.2.1 動物實驗毒理學(xué)研究:體外研究未發(fā)現(xiàn)納豆激酶誘變性和致裂性,并且在大鼠中進(jìn)行的28天和90天亞慢性毒性研究中沒有觀察到不良影響,使用劑量高達(dá)1000mg/(kg·d),比人類通常使用的劑量高出100倍[43]。一項關(guān)于納豆激酶的急性毒理學(xué)研究顯示,小鼠的納豆激酶用量是48萬FU/kg,是人類日推薦劑量的1000倍以上,沒有發(fā)現(xiàn)不良事件。在遺傳毒性研究中納豆激酶表現(xiàn)出誘變作用,亦無誘發(fā)中國倉鼠肺纖維細(xì)胞(china hamster fibroblast cell line,CHL)染色體畸變的潛力[44]。一項動物實驗中納豆激酶的治療劑量為75mg/kg,具有完全的抗血栓活性,值得注意的是納豆激酶在300mg/kg時觀察到實驗小鼠肺和胸腺瘀血點[45]。一項小樣本臨床試驗也證實,口服納豆激酶聯(lián)合低分子肝素、抗血小板藥物治療急性缺血性卒中,可以增強抗凝及纖溶系統(tǒng)作用,但無腦出血事件發(fā)生[38]。

    13.2.2 臨床個案報告:一位有腦出血病史的腔隙性腦梗死患者口服阿司匹林100mg/d,同時加用納豆激酶400mg/d,治療1周后發(fā)生小腦出血,并伴有大腦多發(fā)微出血灶,提示對于高出血風(fēng)險及合并其他抗栓藥物的人群,應(yīng)用納豆激酶時應(yīng)該注意劑量調(diào)整,同時也反映了抗血小板藥物與納豆激酶可能的協(xié)同作用[46]。

    【專家建議】

    ① 動物實驗顯示口服納豆激酶尚無嚴(yán)重不良事件報告。(D,Ⅴ)

    ② 健康人群及臨床研究顯示口服納豆激酶尚無嚴(yán)重不良事件報告。僅有1例報告納豆激酶聯(lián)合阿司匹林發(fā)生小腦出血,機制及因果關(guān)系不清。(C,Ⅳ)

    ③ 納豆激酶對健康人群推薦劑量:年齡>35歲健康男性及女性,2000~2800FU/d。(B,Ⅱc)

    ④ 目前臨床研究,納豆激酶劑量分別是1200FU/d、4000FU/d或6000FU/d可能獲益,且未出現(xiàn)不良事件。(C,Ⅳ)

    執(zhí)筆:于逢春(北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會)

    專家委員會成員名單(按姓氏拼音排列):畢齊(北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會),陳志剛(北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院),陳杰鵬(廣東雙駿生物科技有限公司),陳志祥(臺灣大學(xué)動物科技系),杜曉霞(中國康復(fù)研究中心),鄧意輝(沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院),付睿(北京世紀(jì)壇醫(yī)院),顧平(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院),林宜光(澳大利亞悉尼科技大學(xué)生命科學(xué)系),李長齡(北京大學(xué)藥學(xué)院),李樹壯(大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院),宋海慶(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院),王荔(山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院),王贊(吉林大學(xué)第一醫(yī)院),王彤宇(北大醫(yī)療天津海洋石油總醫(yī)院),肖衛(wèi)忠(北京大學(xué)第三醫(yī)院),徐峰(沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院),于康(北京協(xié)和醫(yī)院臨床營養(yǎng)科),于逢春(北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會),袁杰力(大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院),張擁波(首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院),張美俠(中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

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