關(guān)于心房高頻事件當(dāng)前研究進(jìn)展

屈文吉 李 波

隨著近些年來(lái)心臟內(nèi)植入裝置的廣泛應(yīng)用及相應(yīng)技術(shù)大幅度改進(jìn)，越來(lái)越多的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)心房高頻事件(atrial high rate episode，AHRE)。一些研究將心房高頻事件定義為亞臨床房顫，并稱其為心房顫動(dòng)的替代產(chǎn)物，提出亞臨床心房顫動(dòng)與腦卒中、血栓栓塞等事件密切相關(guān)。因此，大量的研究希望明確心房高頻事件的起因和臨床相關(guān)性以及為尋找最優(yōu)化的臨床決策，并進(jìn)行了一系列關(guān)于心房高頻事件的探討。

1.心臟電子植入裝置

心臟植入式電子設(shè)備(cardiovascular implantable electronic device，CIED)的應(yīng)用已有200多年歷史[1]，廣義來(lái)說(shuō)包括永久起搏器(PPM)、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)、心臟再同步治療(CRT)器械、插入心臟監(jiān)測(cè)器(ICM)以及近些年研發(fā)的采用皮下植入方式的心電事件監(jiān)測(cè)器Reveal LINQ和植入式循環(huán)記錄儀(ILR)等。心臟可植入電子設(shè)備技術(shù)不斷更新，應(yīng)用范圍不斷拓寬，且相較于體表心電圖監(jiān)測(cè)，它可通過(guò)長(zhǎng)期持續(xù)的節(jié)律監(jiān)測(cè)檢測(cè)到無(wú)癥狀且難以在常規(guī)心電圖上發(fā)現(xiàn)的快速房性心律失常事件，包括房性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)，排除相關(guān)監(jiān)測(cè)儀器故障干擾，將這些監(jiān)測(cè)到的快速房性心律失常事件視為心房高頻事件[2]。早在2012年Healey JS發(fā)表在《新英格蘭雜志》的文章指出起搏器可檢測(cè)到亞臨床快速房率發(fā)作，并且與心電圖記錄的心房顫動(dòng)相關(guān)，同時(shí)也證實(shí)在無(wú)心房顫動(dòng)其他證據(jù)的患者中，心房高頻事件與缺血性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[3]。隨后，心臟植入式電子設(shè)備監(jiān)測(cè)到的心房高頻事件，被稱之為亞臨床房顫[4]。另外，運(yùn)動(dòng)手環(huán)等移動(dòng)醫(yī)療監(jiān)測(cè)技術(shù)已經(jīng)開始涉足心律失常監(jiān)測(cè)的領(lǐng)域[5]。截至當(dāng)前，無(wú)論是我們熟知的起搏器監(jiān)測(cè)和植入式皮下心電監(jiān)測(cè)儀的應(yīng)用，還是移動(dòng)健康心律失常監(jiān)測(cè)技術(shù)的不斷革新，在促進(jìn)共病和生活方式管理與日益認(rèn)識(shí)到的心律失常中發(fā)揮著舉足輕重的作用。

2.關(guān)于心房高頻事件

2.1 定義 心房高頻事件以及與其相關(guān)的疾病負(fù)荷是當(dāng)前迫切深入探討的問(wèn)題。目前，心房高頻事件的定義仍無(wú)定論，各項(xiàng)研究均是采用自定義，尤其是關(guān)于心房率和持續(xù)時(shí)間的最佳界限值仍不清楚。Chen JY在探討心房高頻事件發(fā)作患者與臨床心腦血管事件的相關(guān)性中將心房高頻事件定義為心率>175次/分(Medtronic,Dublin,Ireland)或>200次/分(Biotronik,Berlin,Germany)，持續(xù)時(shí)間≥30秒[6]。多數(shù)研究將心房高頻事件的心房頻率設(shè)定為>(175～250)次/分，持續(xù)時(shí)間設(shè)定為>(5～6)分[7]。

2.2 心房高頻事件的檢出率 關(guān)于心臟植入式電子設(shè)備監(jiān)測(cè)到心房高頻事件，大量研究證實(shí)心臟植入式電子設(shè)備的患者檢出心房高頻事件很常見，特別是隱源性卒中患者的監(jiān)護(hù)記錄優(yōu)于常規(guī)隨訪[4,8]。一項(xiàng)納入23項(xiàng)研究的meta分析指出植入式心臟監(jiān)測(cè)儀(ICM)提高了隱源性卒中患者監(jiān)測(cè)中對(duì)房顫的識(shí)別能力，植入式心臟監(jiān)測(cè)儀檢出心房顫動(dòng)的總比例為25%(95%CI 22%～29%)。植入式心臟監(jiān)測(cè)儀檢測(cè)到的房顫率與監(jiān)測(cè)時(shí)間和CHA2DS2-VASc評(píng)分獨(dú)立相關(guān)，并表明隱源性腦卒中后植入式心臟監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)時(shí)間越長(zhǎng)，心房顫動(dòng)檢出率越高。同樣，也有研究表明高CHA2DS2-VAS評(píng)分者的心房顫動(dòng)負(fù)荷檢出率更高，但是目前還未發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道與心房高頻事件的直接關(guān)聯(lián)[5,9,10]。在前瞻性單中心研究(TRACK-AF)中，植入式環(huán)路記錄器(ILR)在用于檢測(cè)173例隱匿性腦卒中患者的隱匿性房顫結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在平均(24.8±11.5)個(gè)月的隨訪中，發(fā)現(xiàn)33例患者出現(xiàn)(19.1%)心房快速心律失常[11]。而在不明原因腦卒中患者中，Milstein NS等人評(píng)估后發(fā)現(xiàn)術(shù)后1個(gè)月房顫的發(fā)生率偏低，更多的患者是在較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪中發(fā)現(xiàn)房顫[12]。

對(duì)于心臟植入式電子設(shè)備植入后尤其是針對(duì)隱源性卒中患者的持續(xù)心電監(jiān)護(hù)的持續(xù)時(shí)間仍未有標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)踐[10]，大多研究聚焦于隱源性卒中患者的隱匿性房顫的檢出率。鑒于心房高頻事件的發(fā)生更可能為疾病共病、生物相關(guān)因素等所致，多數(shù)研究正在致力于探索其發(fā)生發(fā)展的多樣來(lái)源。

2.3 心房高頻事件的疾病負(fù)擔(dān) 作為心房顫動(dòng)替代，眾多研究力圖發(fā)現(xiàn)并明確心房高頻事件的相關(guān)影響因素以便用于指導(dǎo)臨床并給予最優(yōu)化決策。2018年Rovaris G發(fā)表在Heart Rhythm的文章中指出，在接受研究的2410例無(wú)房顫記錄的心臟植入式電子設(shè)備患者中，心房高頻事件發(fā)病率隨CHA2DS2-VASc評(píng)分的增加而增加[13]。還有研究指出IAB使心房高頻事件的風(fēng)險(xiǎn)增高了2.1倍，既往陣發(fā)性房顫病史使心房高頻事件的風(fēng)險(xiǎn)增高了2.6倍[14]。在Pastori D等人研究中發(fā)現(xiàn)既往房顫病史影響心房高頻事件的發(fā)生率，同時(shí)表明年齡大于65歲和既往房顫、房撲病史是心房高頻事件>6min的危險(xiǎn)因素。文中也提及，與年齡相比，高血壓對(duì)心房高頻事件>24h的發(fā)展有較強(qiáng)的影響[15]。在對(duì)無(wú)瓣膜性心臟病或房顫病史的雙腔起搏器患者回顧性研究中，Mathen PG和Chase D發(fā)現(xiàn)QRS起搏時(shí)程和左心房大小是心房高頻事件的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，同時(shí)也表明盡可能窄的QRS起搏時(shí)程(QRSd<142ms)可以降低心房高頻事件的發(fā)生率[16]。Wu Z通過(guò)觀察隨訪249例起搏器植入患者發(fā)現(xiàn)室性起搏(VP)的百分比≥50%時(shí)心房高頻事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高明顯，并表明高心室起搏累積百分比是SSS和AVB患者雙腔永久起搏器植入術(shù)后的新發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[17]。利用超聲心動(dòng)圖技術(shù)，Kishima H等人在雙腔起搏器患者中發(fā)現(xiàn)舒張壁應(yīng)變(DWS)評(píng)估的左室僵硬度與AHREs獨(dú)立相關(guān)[18]。另外，Witt CT等[19]在心臟再同步治療患者中發(fā)現(xiàn)心臟CT測(cè)量到的植入前低LAEF與設(shè)備檢測(cè)到的心房高頻事件獨(dú)立相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，平均心率>68次/分鐘時(shí)，心臟再同步治療患者中的RR起搏與心房高頻事件發(fā)生率的增加有關(guān)[20]。目前，我國(guó)有專家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用四極導(dǎo)線相比雙極導(dǎo)線可降低心臟再同步治療器械植入患者心房高頻事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。

最后，還有一些生物標(biāo)記物，炎性標(biāo)記物如組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)-4，外周血白細(xì)胞生物鐘基因的表達(dá)水平如CRY1、NR1D1和RORA的表達(dá)和NT-proBNP>150pg/ml、hs-CRP、高冠狀竇半乳糖蛋白酶-3水平等與心臟高頻事件發(fā)病相關(guān)[22～26]。另外，在心衰合并植入性心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的患者中低水平的日常活動(dòng)量都與較高的心房心律失常風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[27]。

3.心房高頻事件的臨床意義

心房高頻事件作為亞臨床房顫引起的卒中，栓塞事件及相應(yīng)心腦血管事件也多有報(bào)道。大多研究提示心房高頻事件與心腦血管事件，特指栓塞、卒中事件密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)存在一定的時(shí)間關(guān)聯(lián)。在Miyazawa K等人對(duì)856例植入心臟植入式電子設(shè)備的患者隨訪中[28]指出：當(dāng)AHREs≥24h時(shí)，患者發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)的危險(xiǎn)性更加明顯，并進(jìn)一步指出心房高頻事件≥24h較心房高頻事件≥5min的患者的主要心血管不良事件(包括心肌梗死、急性心力衰竭、室性心動(dòng)過(guò)速、顫動(dòng))的發(fā)生率更高。然而，Vergara P[29]在2435例植入除顫器的患者中發(fā)現(xiàn)心房高頻事件可獨(dú)立預(yù)測(cè)室性心律失常的發(fā)生，并且發(fā)現(xiàn)隨著心房高頻事件負(fù)荷的增加，室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻逐漸降低。Chen JY等人[6]在355名雙腔起搏器植入的患者的研究中也證實(shí)了心房高頻事件與患者發(fā)生心腦血管事件(CCE)的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，該研究設(shè)定主要終點(diǎn)為心房高頻事件≥30s、1min、2min、5min、6h和24h后的后續(xù)心腦血管事件。最終試驗(yàn)結(jié)論指出心房高頻事件≥30s雙室起搏器患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。心房高頻事件持續(xù)時(shí)間≥30s和CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2(男性)或≥3(女性)是隨后心腦血管事件的有效風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)因子。另外，Nishinarita R等人[30]證實(shí)心房高頻事件和高心房高頻事件負(fù)荷是心衰惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且高心房高頻事件組發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)更高。目前還有其他相關(guān)研究如Freitas EL等人[31]在對(duì)恰加斯病的植入式電子心臟設(shè)備患者隊(duì)列調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)高齡[OR=1.12，95%CI 1.03～1.21，P=0.009]且AHREs≥6min是腦缺血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

至于心臟植入式電子設(shè)備檢測(cè)到心房高頻事件與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但這一風(fēng)險(xiǎn)明顯低于臨床心房顫動(dòng)的卒中風(fēng)險(xiǎn)。心房高頻事件與血栓栓塞事件之間似乎沒(méi)有時(shí)間相關(guān)性[4]。由于當(dāng)前各項(xiàng)研究證據(jù)不足，對(duì)心房高頻事件的治療仍是當(dāng)今挑戰(zhàn)性的話題，目前也有Lu WD指出心房高頻事件>2min的雙腔永久性起搏器患者中，抗凝藥物處方風(fēng)險(xiǎn)和益處的綜合評(píng)估應(yīng)考慮[32]。心房高頻事件隨著時(shí)間的推移有進(jìn)展的趨勢(shì)，特別是心房高頻事件的臨床策略管理，關(guān)于口服抗凝藥物目前正在進(jìn)行關(guān)于華法林和阿哌沙班的NOAH-AFNET 6、ARTESiA兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，可能會(huì)更好地確定抗凝治療在AHREs患者中的作用[33]。

4.小結(jié)與展望

隨著心房高頻事件的檢出率升高以及人們對(duì)其認(rèn)知的不斷深入，尤其是在時(shí)間推移進(jìn)展的條件下，積極干預(yù)引發(fā)此類事件的疾病負(fù)擔(dān)，是否在卒中與出血風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡下存在抗凝的指導(dǎo)意義，是否真正給患者帶來(lái)凈獲益，我們?nèi)圆坏枚．?dāng)然，希望今后更多研究可以進(jìn)一步明確并加以指導(dǎo)。