阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧治療晚期胃癌的臨床效果及機制研究

邢 磊，葉惠蘭，陳昌軍

（射陽縣人民院腫瘤科，江蘇 鹽城 224300）

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，由于該病缺乏特異性臨床表現(xiàn)，初期不易被察覺與重視，早期患者就診率較低，大多患者確診時疾病已發(fā)展至晚期，無法接受根治性手術治療，預后極差?；煘橥砥谖赴┗颊吲R床常用的保守治療方案，其中奧沙利鉑為第3代鉑類藥物，而替吉奧為新型口服氟尿嘧啶類藥物，均為廣譜抗腫瘤藥物，能夠有效抑制晚期胃癌腫瘤細胞增殖，但其靶向性不足，且治療期間患者胃腸道反應普遍較為嚴重，因此臨床亟需探索更加有效、安全的治療方案[1]。阿帕替尼屬于小分子抗血管生成靶向藥物，其可通過結合血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）來降低其對血管生成的促進作用，進而抑制腫瘤組織新血管的形成，在多種惡性腫瘤中均有良好的治療效果[2]?；诖?，本研究主要分析了阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧治療晚期胃癌對患者臨床效果與血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、癌類抗原125（CA125）水平的影響，為臨床治療該疾病提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2019年1月至2021年6月射陽縣人民醫(yī)院診治的60例晚期胃癌患者依據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組，各30例。對照組中男、女患者分別為16、14例；年齡41～76歲，平均（55.96±5.61）歲；腫瘤類型：腺癌20例，鱗癌7例，其他3例；腫瘤TNM分期[3]：ⅢA期3例，ⅢB期10例，Ⅳ期17例。研究組中男、女患者分別為17、13例；年齡39～74歲，平均（56.17±5.34）歲；腫瘤類型：腺癌19例，鱗癌6例，其他5例；TNM分期：ⅢA期4例，ⅢB期10例，Ⅳ期16例。比較兩組患者的一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可實施比較。納入標準：符合《胃癌診療規(guī)范（2018年版）》[4]中的相關診斷標準，且經(jīng)組織病理學檢查確診者；病理分期為ⅡB ～ Ⅳ期者；無手術治療指征者；預計生存期≥ 3個月者等。排除標準：合并認知障礙，無法配合治療者；合并其他惡性腫瘤、嚴重感染、免疫功能不全者；肝、腎功能不全者等。所有患者及其家屬均簽署知情同意書，研究經(jīng)院內醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法治療第1天，予以對照組患者靜脈滴注130 mg/m2注射用奧沙利鉑（蘇州二葉制藥有限公司，國藥準字H20193119，規(guī)格：50 mg/支），于治療第1～14天口服替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，國藥準字 H20100150，規(guī)格：20 mg/粒），體表面積 ＜ 1.25 m2，40 mg/次，2 次 /d；體表面積 1.25～1.5 m2，50 mg/次，2 次 /d；體表面積＞1.50 m2，60 mg/次，2次/d。研究組患者在上述治療的基礎上口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規(guī)格：0.25 g/片）治療，0.5 g/次，1次/d，兩組患者化療的同時進行常規(guī)保肝、護胃、水化、堿化等治療。兩組患者均以21 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程，并于治療后隨訪1個月。治療期間根據(jù)患者的不適癥狀適當減少用藥劑量或暫停用藥。

1.3 觀察指標①隨訪后根據(jù)實體瘤治療療效評價標準[5]，并結合CT檢查結果判斷兩組患者的近期療效，完全緩解（CR）：CT檢測結果顯示腫瘤病灶全部消失，且1個月內無新病灶產(chǎn)生；部分緩解（PR）：CT檢測結果顯示腫瘤病灶最大直徑與垂直直徑縮小≥ 50%，并維持效果1個月；疾病穩(wěn)定（SD）：CT影像學檢測結果顯示胃部病灶最大直徑與垂直直徑縮小 ＜ 50%或增大 ＜ 25%；疾病進展（PD）：CT影像學檢測結果顯示胃部病灶最大直徑與垂直直徑增大≥ 25%。疾病控制率（DCR） = （CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②于空腹狀態(tài)下，分別采集兩組患者治療前后靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min，10 min）后取上層血清，采用化學發(fā)光免疫法檢測血清CEA、CA199、CA125水平。③分別于治療前后收集兩組患者糞便0.5 g，經(jīng)倍比稀釋后采用厭氧罐培養(yǎng)法培養(yǎng)48 h，然后通過全自動微生物鑒定系統(tǒng)鑒定糞便稀釋液中大腸埃希菌、雙歧桿菌、糞腸球菌、乳酸桿菌含量。④觀察并比較兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況，包括白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、消化道反應、口腔炎、神經(jīng)毒性等。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量與計數(shù)資料分別以 (±s)、[ 例 (%)]表示，分別采用t、χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效與對照組比較，研究組患者的DCR顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[ 例(%)]

2.2 腫瘤標志物與治療前比較，治療后兩組患者血清CEA、CA199、CA125水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較(?±s)

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA199：糖類抗原199；CA125：糖類抗原125。

組別 例數(shù) CEA(μg/L) CA199(U/mL) CA125(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 34.15±3.41 24.16±2.39* 83.06±9.57 58.31±4.58* 65.76±7.37 43.82±6.78*研究組 30 33.73±3.35 13.43±2.54* 82.97±9.65 33.14±4.32* 65.64±7.31 21.73±6.87*t值 0.481 16.851 0.036 21.897 0.063 12.535 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 腸道微生態(tài)指標與治療前比較，治療后兩組患者糞便中的大腸埃希菌水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組；兩組患者糞便中雙歧桿菌、糞腸球菌、乳酸桿菌水平均顯著升高，且研究組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腸道微生態(tài)指標比較(?±s?, lgCFU/g)

表3 兩組患者腸道微生態(tài)指標比較(?±s?, lgCFU/g)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 大腸埃希菌 雙歧桿菌 糞腸球菌 乳酸桿菌治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 10.71±0.47 9.64±0.54* 7.68±0.13 8.04±0.47* 7.48±0.43 8.15±1.03* 6.80±1.48 8.73±0.50*研究組 30 10.68±0.43 8.86±0.53* 7.64±0.12 9.73±0.45* 7.44±0.42 9.08±1.02* 6.22±1.39 9.24±0.23*t值 0.258 5.646 1.238 14.226 0.364 3.514 1.565 5.076 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應治療期間，兩組患者的各項不良反應發(fā)生率經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

研究顯示，在世界范圍內，胃癌的死亡率位居所有惡性腫瘤的第2位，我國每年死亡約16萬人，尤其是晚期胃癌患者預后普遍較差，5年存活率平均為13.5%左右，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題，嚴重威脅著患者的生命安全[6]。化療是晚期胃癌綜合治療的主要手段，目前常用化療藥物包括替吉奧、奧沙利鉑等，替吉奧為替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復合制劑，可使血液中的氟尿嘧啶維持較高濃度；奧沙利鉑作為第3代鉑類藥物，與氟尿嘧啶發(fā)揮著協(xié)同作用，共同抑制胃癌細胞增殖，但經(jīng)兩者聯(lián)合治療后患者預后仍較差，目前臨床仍需尋求更為有效的抗腫瘤藥物，為晚期胃癌患者提供更為有效的治療方案[7]。

阿帕替尼與奧沙利鉑、替吉奧的藥物作用機制不同，其不產(chǎn)生交叉耐藥性，可更有效地殺傷晚期胃癌患者體內腫瘤細胞，加強抗腫瘤作用，療效確切[8]。研究顯示，血管內皮細胞生長因子（VEGF）及其受體VEGFR2在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達，可誘導腫瘤組織內血管內皮細胞的增殖與轉移，提高血管通透性，促進血管新生，繼而加速腫瘤組織的擴張，使CEA、CA199、CA125水平呈高表達水平，成為晚期胃癌治療的新靶點[9]。本研究中，治療后，研究組患者的DCR顯著高于對照組，血清CEA、CA199、CA125水平顯著低于對照組，提示阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧可提升晚期胃癌患者的治療效果，降低腫瘤標志物表達水平，控制疾病進展。分析其原因在于，阿帕替尼可競爭性結合VEGFR2細胞受體內的酪氨酸激酶，有效抑制靜脈血管內皮細胞增殖、遷移和血管形成，控制癌組織血氧供應，促使癌細胞發(fā)生凋亡，降低CEA、CA199、CA125的合成與釋放[10-11]。

化療藥物對機體正常組織均有一定的傷害，尤其是口服用藥時，可能導致腸道上皮細胞代謝緩慢，胃腸道吸收功能隨之退化，同時可破壞腸道微生態(tài)平衡、降低患者配合化療的依從性。腸道菌群中大腸埃希菌具有條件致病性，而當雙歧桿菌、糞腸球菌、乳酸桿菌等機體腸道有益菌發(fā)生紊亂時，胃癌患者的腸道微生態(tài)水平進一步失衡，降低腸道與全身性免疫功能，進一步促使腸黏膜上皮細胞凋亡[12]。本研究中，治療后，研究組患者大腸埃希菌水平顯著低于對照組，雙歧桿菌、糞腸球菌及乳酸桿菌水平均顯著高于對照組，表明阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧可有效調節(jié)晚期胃癌患者腸內微生態(tài)紊亂情況。分析其原因為，阿帕替尼具有高度選擇性，胃癌組織中VEGF、VEGFR2的高表達可促使阿帕替尼選擇性抑制腫瘤血管的生成而發(fā)揮抗癌作用，對機體正常細胞的損傷程度較低，從而有效降低進行抗癌治療時的腸黏膜屏障的損傷，進而維持腸道微生態(tài)平衡、提高消化功能，最終避免患者在高消耗的惡性腫瘤病情下無法攝入足夠營養(yǎng)[13]。

綜上，阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧提升了晚期胃癌患者的臨床治療效果，可降低血清腫瘤標志物水平，維護腸道微生態(tài)平衡，且聯(lián)合用藥未見嚴重性不良反應，值得臨床進一步研究與應用。值得注意的是，本研究為樣本量有限的單中心研究，且并未對患者進行遠期隨訪，阿帕替尼、奧沙利鉑及替吉奧在晚期胃癌中應用效果仍有待進一步開展大樣本量、多中心、長期隨訪研究予以驗證。