同型半胱氨酸與腦卒中患者神經(jīng)功能缺損及腦血管狹窄的相關(guān)性研究

楊英亮 徐英智 劉桂艷 王泉亮

1壽光市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，壽光 262700；2壽光市人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，壽光 262700；3壽光市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，壽光 262700

大動脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis，LAA）型腦卒中是因大腦動脈供血減少或中斷，引起相應(yīng)腦組織缺血壞死而導致神經(jīng)功能缺損或缺失的腦血管?。?］。研究發(fā)現(xiàn)除高血壓、糖尿病及高血脂等傳統(tǒng)危險因素外，血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高與腦卒中的發(fā)生有關(guān)，并可作為腦卒中患者的早期診斷標志物［2］。高Hcy 水平可能與內(nèi)皮損傷和血管炎癥有關(guān)，導致動脈粥樣硬化和缺血性損傷［3］。本文旨在探討LAA 型腦卒中患者神經(jīng)功能缺損嚴重程度與血Hcy 濃度的相關(guān)性，研究Hcy 與腦卒中動脈狹窄廣泛程度的關(guān)系，為評估急性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損及預測血管狹窄程度提供新的生物學指標。

對象與方法

1、研究對象

LAA 組：根據(jù) TOAST 病因分型［4］選取 96 例在壽光市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的LAA 型腦卒中患者。（1）納入標準：急性缺血性腦卒中（發(fā)病時間48 h內(nèi)）患者行頸部動脈血管超聲、顱腦磁共振成像（MRI）、CT血管成像（CTA）和/或數(shù)字減影血管造影（DSA）（對血管狹窄程度不確定的患者進行DSA）確診為頸內(nèi)動脈或大腦中動脈狹窄或閉塞引起相應(yīng)供血區(qū)壞死的腦卒中。其判定標準：頸部動脈血管超聲示頸動脈狹窄（狹窄率≥50%）或閉塞；磁共振血管成像（MRA）、CTA 或DSA 檢查識別的顱內(nèi)或顱外動脈主干及其分支動脈狹窄（狹窄率≥50%）或閉塞。（2）排除標準：其他分型的腦卒中患者，患有嚴重全身性疾病如嚴重感染、心功能差、肝腎功能不全、腫瘤及血液系統(tǒng)疾病。對照組：納入同時期于壽光市人民醫(yī)院健康體檢者，共57 名。排除標準同LAA組排除標準。

2、資料收集

對所有研究對象詢問并登記高血壓、吸煙、飲酒、冠心病等危險因素。抽取空腹靜脈血，進行常規(guī)血糖、血脂等檢驗，另外取3 ml分離血漿，-20 ℃下保存待測血清Hcy水平。

3、統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 25.0 版本分析包，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，計量資料若不符合正態(tài)分布應(yīng)用M（P25，P75）表示，分類變量以頻率（百分比）記錄。兩組間計量資料若符合正態(tài)分布采用獨立樣本t檢驗，3 組間計量資料采用單因素方差分析，若不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。應(yīng)用logistic 回歸分析尋找危險因素，繪制受試者工作特征曲線（ROC），評估Hcy 對LAA型腦卒中患者入院時神經(jīng)功能缺損的預測價值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1、LAA組及對照組一般資料比較

研究人群的臨床特征見表1。在LAA 型腦卒中患者和對照組之間，性別、糖尿病史、冠心病史、飲酒史、血脂差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；但LAA 組的年齡、吸煙史、高血壓史以及高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、葡萄糖（GLU）與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），LAA 組血漿Hcy 濃度較對照組明顯升高［（28.65±16.49）μmol/L 比（14.56±10.47）μmol/L］（P＜0.05）。

表1 LAA組及對照組一般資料比較

2、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≥6 分和NIHSS評分＜6分患者一般資料比較

NIHSS 評分≥6 分組血漿 Hcy 水平顯著高于 NIHSS 評分＜6 分組［（36.63±14.00）μmol/L 比（24.27±16.20）μmol/L］（P＜0.05），見表2。經(jīng)過二元logistic 回歸分析，血漿Hcy 水平被觀察到與入院時腦卒中嚴重程度獨立相關(guān)（調(diào)整OR=1.050，95%CI1.018～1.083，P=0.002），見表3。

表2 NIHSS評分≥6分和NIHSS評分＜6分大動脈粥樣硬化型腦卒中患者一般資料比較

表3 96例大動脈粥樣硬化型腦卒中患者入院時腦卒中嚴重程度影響因素的logistic回歸分析

3、應(yīng)用ROC評估Hcy預測腦卒中嚴重程度的價值

ROC 分析顯示，血清Hcy 濃度評價急性腦卒中入院時神經(jīng)缺損程度的曲線下面積（AUC）為0.776（95%CI0.683～0.868），NIHSS 評分≥6 分和 NIHSS 評分＜6 分最佳臨界值為21.43μmol/L（靈敏度91.2%，特異度56.5%），見圖1。

圖1 同型半胱氨酸（Hcy）評估96例大動脈粥樣硬化型腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度的受試者工作特征曲線（ROC）

4、LAA組血管狹窄各亞組間一般資料比較

多支狹窄組Hcy 濃度依次高于雙支狹窄組、單支狹窄組［（43.25±17.40）μmol/L 比（25.53±12.47）μmol/L 比（18.47±7.88）μmol/L］，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），多元logistic 回歸分析Hcy差異仍有統(tǒng)計學意義，見表4。急性LAA型腦卒中顱內(nèi)外大血管狹窄數(shù)目越多，血Hcy濃度越高。

表4 單支、雙支及多支狹窄大動脈粥樣硬化型腦卒中患者一般資料比較

討 論

血清Hcy 作為一種由肝臟合成的含硫氨基酸，人體血清 Hcy 正常濃度為5～15 μmol/L，超過 15 μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥［5］。大量流行病學表明，高Hcy與缺血性腦卒中的發(fā)生率存在相關(guān)性［6］。這與我們研究結(jié)果LAA 型腦卒中患者較對照組比較血Hcy 明顯升高相一致。Wald 等［7］的meta分析顯示即血漿中Hcy濃度每增加5μmol/L，腦卒中風險就增加59%。高Hcy 可引發(fā)血管痙攣及硬化，促進纖維蛋白原形成，影響血液凝血狀態(tài)，增加缺血性腦卒中的風險［8］。

我們的研究不僅支持了以往分析血漿Hcy 與缺血性卒中關(guān)系的研究，更重要的是，我們研究發(fā)現(xiàn)血漿Hcy 水平與入院時卒中嚴重程度明顯相關(guān)。此外，根據(jù)我們ROC 分析血漿Hcy 水平預測腦卒中神經(jīng)功能缺損程度的最佳臨界值為21.43 μmol/L。該臨界值的靈敏度為91.2%，特異度為56.5%。當血漿Hcy 濃度高于21.43μmol/L 時，急性腦卒中NIHSS 評分≥6 分的可能性更大。Hcy 可能是評估腦卒中神經(jīng)功能缺損嚴重程度的生物學標志物。這與前人研究結(jié)果相一致，以往研究發(fā)現(xiàn)高Hcy 在代謝過程中產(chǎn)生過氧化氫和氧自由基，對內(nèi)皮細胞有很強的毒性作用，并可間接降低其細胞消除超氧化物能力，從而導致腦組織缺血缺氧，引起腦功能缺損［9-11］。NIHSS 評分是臨床實踐中被應(yīng)用最為廣泛的評估腦卒中神經(jīng)功能缺損嚴重程度的重要方法之一。然而，在少數(shù)不能正確表述自己癥狀的腦卒中患者中，如存在感覺性、混合性失語或認知障礙，進行常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)檢查存在一定難度。我們可以嘗試應(yīng)用檢測血漿Hcy 水平預估腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，幫助對患者病情嚴重程度做出進一步評判。

本研究顯示，LAA 型腦卒中患者腦大動脈狹窄支數(shù)與血Hcy 濃度存在相關(guān)性。LAA 型腦卒中患者血Hcy 濃度多支病變組高于雙支病變組，而雙支病變組高于單支病變組。隨著腦動脈狹窄支數(shù)增加，血Hcy 平均濃度逐漸升高。這可能與血Hcy 與腦動脈粥樣硬化廣泛程度明顯相關(guān)。這與以往研究結(jié)果相一致，2006 年王擁軍教授等對腦LAA 性狹窄組與非狹窄組作比較研究，發(fā)現(xiàn)狹窄組較對照組血漿Hcy濃度明顯增高［12］。先前研究顯示，血漿Hcy水平擴大斑塊面積并影響斑塊的發(fā)展［13］。血漿Hcy 水平升高導致頸動脈斑塊的形成，顱內(nèi)外動脈狹窄程度增加［14］。未來的研究需要驗證降低血清Hcy是否可以延緩腦動脈硬化的改變。

本研究中，血漿Hcy 水平在急性腦卒中嚴重神經(jīng)缺損患者中明顯升高。急性腦卒中患者顱內(nèi)外動脈狹窄數(shù)目越多，血漿Hcy越高。Hcy水平可能是評估入院時腦卒中嚴重程度及動脈硬化廣泛程度的生物學標志物。