維生素D水平與老年腦小血管病患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

龔晨 申瀟竹 包勤文 趙曉斐

連云港市第二人民醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，連云港 222000

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）主要指腦部小血管病變引起的一系列臨床、影像綜合征，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為步態(tài)障礙、認(rèn)知障礙等［1］。我國(guó)已逐步邁入老齡化社會(huì)，老年人認(rèn)知功能障礙發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量［2］。傳統(tǒng)認(rèn)為維生素D 主要對(duì)鈣、磷調(diào)節(jié)在骨代謝起著重要作用，隨著對(duì)維生素D 相關(guān)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其同時(shí)還影響著心血管疾病［3］及認(rèn)知功能［4］等。維生素D 可能與CSVD 患者認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，本研究通過檢測(cè)CSVD 患者血清25-羥基維生素D［25-hydroxyvitamin D，25（OH）D］水平，探討25（OH）D水平與老年CSVD患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

資料與方法

1、研究對(duì)象

選擇2019年12月至2020年12月在連云港市第二人民醫(yī)院就診的老年CSVD 患者共97 例，依據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)分結(jié)果分為CSVD 認(rèn)知正常組（50 例）、CSVD 認(rèn)知障礙組（47 例），選取同期的健康老年人群作為對(duì)照組（30 例），研究方案經(jīng)連云港市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，每例受試者在參與實(shí)驗(yàn)前皆接受了相關(guān)告知，且皆于知情同意書上簽字。

2、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1、納入標(biāo)準(zhǔn) 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65 歲；診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2015 年《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》［1］：患者有心腦血管病的危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、冠心病等）；影像學(xué)檢查結(jié)果符合以下表現(xiàn)之一：新發(fā)皮質(zhì)下小梗死，可能是血管起源性腔隙、白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙擴(kuò)大、腦微出血；無相關(guān)的精神疾病史；配合檢查。選取同期在受教育水平與受試CSVD 患者相仿的本地健康體檢的老年人30例作為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有意愿并且簽署知情同意書，同意采血、完成磁共振等檢查；（2）能夠配合進(jìn)行相應(yīng)的認(rèn)知量表評(píng)估等。

2.2、排除標(biāo)準(zhǔn) 有溝通障礙可能會(huì)影響患者認(rèn)知功能評(píng)估；有遺傳變性、代謝性疾病等其他原因?qū)е碌哪X白質(zhì)病變；可能有其他腦部疾病引起的認(rèn)知障礙，如阿爾茨海默病、帕金森病、正常壓力性腦積水；甲狀腺或甲狀旁腺疾病史者；嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，近期服用過鈣劑或其他抗骨質(zhì)疏松藥物，影響血清25（OH）D水平者。

3、研究方法

3.1、臨床資料收集 包括年齡、性別、受教育的年限、吸煙史、飲酒史、既往史（高血壓病、糖尿病、高脂血癥）；使用德國(guó)SIEMENS 公司3.0T 磁共振進(jìn)行頭顱MRI 檢查，掃描序列包括T1 序列、T2 序列、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）、彌散加權(quán)成像掃描。

3.2、25（OH）D 水平測(cè)定 所有受試者均晨起空腹抽血完善檢查。醫(yī)院檢驗(yàn)科采用液相-色譜質(zhì)譜分析儀檢測(cè)血清 25（OH）D 水平，以血清 25（OH）D 水平評(píng)價(jià)維生素 D狀態(tài)。

3.3、認(rèn)知功能評(píng)定 采用MoCA，根據(jù)《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》［5］，MoCA 評(píng)分＜26 分被歸類為認(rèn)知障礙，MoCA 評(píng)分≥26 分歸類為認(rèn)知正常，教育年限≤12 年在原有得分基礎(chǔ)上加1 分。相關(guān)量表評(píng)估均由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行測(cè)評(píng)。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，3 組之間的比較用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，3 組間比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素分析應(yīng)用多因素logistic 回歸分析，25（OH）D與認(rèn)知域評(píng)分的關(guān)系采用Pearson相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、3組間臨床資料比較

3 組在性別、受教育年限、吸煙、飲酒、糖尿病、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；25（OH）D、高血壓、年齡在3 組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩兩比較顯示CSVD認(rèn)知障礙組25（OH）D 水平低于CSVD 認(rèn)知正常組及對(duì)照組（均P＜0.05），CSVD 認(rèn)知障礙組在視空間與執(zhí)行、注意力及計(jì)算力、抽象、延遲回憶、定向力評(píng)分和MoCA 總分上均明顯低于CSVD 認(rèn)知正常組（均P＜0.05），CSVD 認(rèn)知正常組與對(duì)照組在各認(rèn)知域評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），CSVD認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常組在命名、語(yǔ)言能力評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 3組受試者臨床資料比較

2、老年CSVD 患者認(rèn)知功能障礙影響因素的多因素logistic回歸分析

以老年CSVD患者是否合并認(rèn)知功能障礙為因變量，以糖尿病、低密度脂蛋白、年齡、高血壓、25（OH）D為自變量納入logistic 回歸分析模型，結(jié)果顯示：年齡增加（OR=1.565，95%CI1.079～3.421，P=0.008）、高血壓（OR=1.427，95%CI1.046～2.697，P=0.009）、25（OH）D 水平下降（OR=0.491，95%CI0.295～0.817，P=0.005）可能是老年 CSVD 患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 97例老年CSVD患者合并認(rèn)知功能障礙影響因素的多因素logistic回歸分析

3、25（OH）D 水平與認(rèn)知障礙組患者的MoCA 相關(guān)性分析 認(rèn)知障礙組25（OH）D水平與患者M(jìn)oCA 總分及視空間與執(zhí)行功能、注意力及計(jì)算力、延遲回憶、定向力評(píng)分呈正相關(guān)（均P＜0.05），與MoCA 量表中命名、語(yǔ)言、抽象評(píng)分無明顯相關(guān)性（均P＞0.05），見表3。

表3 25(OH)D與47例老年腦小血管病合并認(rèn)知功能障礙患者M(jìn)oCA評(píng)分的相關(guān)性分析

討 論

CSVD 是導(dǎo)致認(rèn)知功能受損的重要危險(xiǎn)因素，進(jìn)而導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙或癡呆［6］，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會(huì)，因此，研究老年人CSVD 認(rèn)知功能障礙的可能影響因素、探尋可能預(yù)測(cè)CSVD患者認(rèn)知功能障礙的可靠標(biāo)志物尤為重要。

維生素D 是一種主要來源于飲食攝入、皮膚合成的類固醇衍生物，最具生物活性的代謝產(chǎn)物為1，25-二羥維生素D3，血清25（OH）D 作為其前體，因其半衰期較長(zhǎng)，血液中濃度較穩(wěn)定的特點(diǎn)，多選其作為評(píng)價(jià)維生素D 的水平［7］，老年人多因戶外活動(dòng)少、膳食攝入不足等多種因素出現(xiàn)血清維生素D 水平下降［8］，研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者普遍存在維生素D缺乏［9］，較低的維生素D水平與癡呆老年人的認(rèn)知能力下降相關(guān)［10］。本研究發(fā)現(xiàn)：認(rèn)知正常組、認(rèn)知障礙組血清 25（OH）D 水平顯著低于對(duì)照組，CSVD 認(rèn)知障礙組血清25（OH）D 水平低于CSVD 認(rèn)知正常組，提示隨著老年CSVD患者認(rèn)知障礙程度下降，血清25（OH）D 水平隨之下降，我國(guó)60 歲以上人群中血漿維生素D 水平大多降低，且低維生素D 水平更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙［11］，故推測(cè)維生素D 水平缺乏或不足可能是CSVD患者認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的重要因素。

Feng 等［12］研究發(fā)現(xiàn) 25（OH）D 與缺血性腦卒中患者的CSVD MRI 總負(fù)荷評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）基因多態(tài)性與CSVD 所致血管性癡呆的發(fā)病有相關(guān)性［13］，皆提示維生素D可能參與了CSVD的發(fā)生發(fā)展過程。本研究多因素logistic 回歸分析結(jié)果示CSVD 認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為年齡、高血壓、低25（OH）D 水平，提示維生素D 缺乏或不足會(huì)增加老年CSVD 患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，高齡、高血壓被公認(rèn)為是CSVD的主要危險(xiǎn)因素，這可能是由于年齡越大，老年人群高血壓病程長(zhǎng)，其動(dòng)脈粥樣硬化程度隨之增加，更易出現(xiàn)低灌注，加重血腦屏障損傷，但本研究未得出吸煙史、血脂異常、糖尿病史是CSVD 認(rèn)知障礙影響因素的結(jié)論，可能為本研究的樣本量不足有關(guān)。皮質(zhì)下型血管性認(rèn)知障患者維生素D 缺乏較阿爾茨海默病更為嚴(yán)重［14］，推測(cè)維生素D缺乏的CSVD患者可能會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知能力加速下降，增加患血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果示CSVD 認(rèn)知正?；颊吆徒】祵?duì)照人群MoCA 總評(píng)分未見明顯差異，二者與CSVD 合并認(rèn)知障礙患者存在明顯差別，25（OH）D 與CSVD 合并認(rèn)知障礙患者M(jìn)oCA 總分及視空間與執(zhí)行功能、注意力及計(jì)算力、延遲回憶、定向力評(píng)分呈正相關(guān)，國(guó)外一項(xiàng)主要對(duì)70 歲上老年人群的研究發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D 含量降低（＜68 nmol/L）主要影響受試者的記憶力，但對(duì)執(zhí)行力、注意力、計(jì)算力及語(yǔ)言能力無明顯影響［15］，提示維生素D 有可能對(duì)不同區(qū)域神經(jīng)高級(jí)功能的影響存在一定差異，維生素D對(duì)CVSD認(rèn)知功能的影響可能源于其在神經(jīng)保護(hù)中的作用機(jī)制，包括：維生素D 可以控制生長(zhǎng)因子（如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系生長(zhǎng)因子）及神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿、γ-氨基丁酸）的合成過程［16-17］，通過影響核因子-κβ（nuclear factor-κβ，NF-κβ）通路和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MARK）通路抑制細(xì)胞炎性因子表達(dá)［18］，激活內(nèi)源性骨橋蛋白上調(diào)和CD44/P-gp糖基化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減輕血腦屏障的破壞［19］，減少β-淀粉樣蛋白的形成并增加其降解［20］。

綜上，本研究結(jié)果示血清25（OH）D 水平下降可能是老年CSVD 患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，25（OH）D 水平與認(rèn)知功能（MoCA評(píng)分）呈正相關(guān)關(guān)系，推測(cè)補(bǔ)充維生素D 具有潛在的治療價(jià)值。同時(shí)本研究具有一定的局限性：樣本量小，可能存在選擇偏倚；老年人常多病共存，25（OH）D水平受多種因素影響。維生素D 水平與CSVD 認(rèn)知障礙的因果關(guān)系尚不明確，對(duì)于補(bǔ)充維生素D 是否有助于改善老年CSVD患者認(rèn)知功能還有待大樣本研究的證實(shí)。