中醫(yī)藥治療對(duì)癌因性疲乏免疫功能影響的研究進(jìn)展※

鄭子超 盧麗莎

癌因性疲乏（Cancer-Related Fatigue，CRF）是常見的影響腫瘤患者治療和生活質(zhì)量的伴發(fā)癥，是造成大多數(shù)癌癥患者痛苦的問(wèn)題之一。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National comprehensive cancer net?work，NCCN）將其定義為一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的，有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感，與近期的活動(dòng)量不符，與癌癥或者癌癥的治療有關(guān)，并且妨礙日常功能[1]。據(jù)報(bào)道，CRF 的發(fā)病率為52%～90%[2]，CRF 可加劇患者的心理負(fù)擔(dān)，甚至可導(dǎo)致延長(zhǎng)或暫緩抗腫瘤治療，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。CRF 出現(xiàn)于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段，且長(zhǎng)期存在于腫瘤治療后，其疲乏程度亦與腫瘤原發(fā)灶有一定的相關(guān)性[3]。隨著治療手段的提高和治療觀念的轉(zhuǎn)變，腫瘤患者的生存率及治愈率逐年提高，而如何提高患者生存質(zhì)量已成為目前腫瘤的研究熱點(diǎn)之一。目前，西醫(yī)學(xué)對(duì)CRF 沒有特異性治療手段，主要分為非藥物和藥物措施，其中藥物性治療主要采用中樞興奮劑、皮質(zhì)類固醇及抗抑郁藥，療效不確切且長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)大，其安全性尚未得到證實(shí)。中醫(yī)藥干預(yù)治療可有效減輕患者疲乏癥狀且可提高生存質(zhì)量[4]。近年來(lái)，運(yùn)用中醫(yī)藥治療CRF 的研究多數(shù)從免疫功能著手，為臨床治療提供新的理論依據(jù)。筆者總結(jié)近年來(lái)中醫(yī)藥治療對(duì)CRF患者免疫功能影響的研究進(jìn)展，概述如下。

1 CRF中醫(yī)病因病機(jī)

CRF當(dāng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇，其癥狀常被描述為“乏力、不想做任何事、不思飲食、失眠抑郁”等。“虛勞”病名首見于張仲景的《金匱要略》。陳無(wú)擇明確提出“三因?qū)W說(shuō)”，CRF 的中醫(yī)病因、病機(jī)不外以下三種情況：一為內(nèi)因，腫瘤為久病痼疾，人體正氣所不勝，損耗機(jī)體氣血津液，以致臟腑功能失調(diào)，在外表現(xiàn)為疲乏無(wú)力、不思飲食等癥狀；二為外因，機(jī)體外感六淫之邪，流溢四肢九竅，加之腫瘤患者正氣本虛，祛邪無(wú)力，外邪乘虛而入，加重疲乏癥狀；三為不內(nèi)外因，腫瘤患者若經(jīng)過(guò)手術(shù)、放化療等相關(guān)抗腫瘤治療，多損傷脾胃，致氣血化生無(wú)源，加之心理負(fù)擔(dān)較重，七情郁結(jié)，氣機(jī)不暢，肝失疏泄，久病及腎，損傷人體元陰元陽(yáng)，致臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)，引起疲乏、倦怠等癥狀。總之，虛勞是以五臟虛損為特征的多種慢性疾病的總稱，以氣血陰陽(yáng)虧虛、臟腑功能衰退，日久不復(fù)為主要病機(jī)。谷珊珊等[5]通過(guò)回顧分析11854例CRF患者的中醫(yī)證治規(guī)律，發(fā)現(xiàn)CRF 中醫(yī)辨證以虛證為主，治療多以補(bǔ)虛為主。正如《素問(wèn)·三部九候論》所言“虛則補(bǔ)之”“損者益之”，虛勞的治療當(dāng)以補(bǔ)益為基本原則[6]。

2 中醫(yī)藥的免疫調(diào)節(jié)作用

由于CRF 存在于腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療的過(guò)程中，現(xiàn)代腫瘤學(xué)已證實(shí)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與免疫功能密切相關(guān)，且抗腫瘤治療會(huì)損害人體正常免疫系統(tǒng)，減弱機(jī)體自身對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，如此形成惡性循環(huán)，使CRF 存在于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段。關(guān)于免疫機(jī)制研究，Dunn等[7-8]提出了腫瘤免疫編輯理論，即機(jī)體免疫系統(tǒng)可對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別、破壞，但同時(shí)部分腫瘤細(xì)胞因“免疫選擇”逃避免疫監(jiān)視而存活，其理論核心是免疫系統(tǒng)不僅具有清除腫瘤細(xì)胞的作用，還起到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。多項(xiàng)研究表明，可以通過(guò)免疫治療改善患者疲乏癥狀[9]。免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞及免疫分子構(gòu)成，具有免疫監(jiān)視、免疫防御及免疫調(diào)控三大作用?！端貑?wèn)·刺法論》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛?！奔膊〉陌l(fā)生、發(fā)展都是正邪交爭(zhēng)的結(jié)果，“正氣”相當(dāng)于人體的免疫系統(tǒng)，正氣充盛，陰平陽(yáng)秘，氣血充盈，則邪氣不能入；反之，若正氣虧虛，無(wú)力鼓邪外出，導(dǎo)致邪入臟腑經(jīng)絡(luò)，陰陽(yáng)失衡而發(fā)病?？梢?，調(diào)節(jié)免疫功能是治療CRF的關(guān)鍵。

2.1 從免疫器官角度調(diào)節(jié)CRF人體的免疫器官可分為中樞免疫器官和外周免疫器官，主要包括骨、胸腺、淋巴結(jié)、脾臟、黏膜相關(guān)淋巴組織等。其中脾和胸腺是人體重要的免疫器官，脾的白髓是淋巴細(xì)胞聚集的主要部位，主要包括大量的T 淋巴細(xì)胞（T 細(xì)胞）、B淋巴細(xì)胞（B 細(xì)胞）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）等。胸腺所分泌的胸腺肽、胸腺五肽等活性物質(zhì)具有免疫調(diào)節(jié)作用，胸腺肽類藥物廣泛運(yùn)用于臨床腫瘤治療中，具有激活人體免疫應(yīng)答及降低感染風(fēng)險(xiǎn)的作用。脾臟和胸腺是發(fā)生免疫應(yīng)答及合成免疫活性物質(zhì)的重要場(chǎng)所，其臟器指數(shù)的高低決定了免疫細(xì)胞增殖數(shù)量，從而表達(dá)了機(jī)體免疫功能的強(qiáng)弱[10]。歐陽(yáng)明子[11]通過(guò)建立乳腺癌小鼠模型研究自制維康顆粒對(duì)腫瘤化療所引起的乳腺癌小鼠CRF的作用，結(jié)果表明維康顆粒對(duì)小鼠模型的脾指數(shù)與正常對(duì)照組比較有顯著提高，并且維康顆粒聯(lián)合化療可以顯著提高小鼠治療期間胸腺指數(shù)，增強(qiáng)T、B 淋巴細(xì)胞的增殖能力，從而增強(qiáng)小鼠的免疫功能狀態(tài),具有良好的緩解CRF 的作用。關(guān)潔珊[12]研究表明，正元膠囊聯(lián)合化療的治療方案與單純化療比較，能增加化療后CRF小鼠的脾指數(shù)，使機(jī)體的免疫活性細(xì)胞來(lái)源增多，可增加荷瘤小鼠的運(yùn)動(dòng)耐力、減弱軀體疲勞感。劉元雪[13]采用H22荷瘤小鼠力竭游泳實(shí)驗(yàn)造成CRF 模型，使用樓黃山復(fù)方干預(yù)，能夠顯著提高小鼠脾指數(shù)，延長(zhǎng)小鼠的負(fù)重游泳時(shí)間，有效改善小鼠疲乏現(xiàn)象。

2.2 從免疫細(xì)胞角度調(diào)節(jié)CRF免疫細(xì)胞是指參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞，作為人體免疫系統(tǒng)的第三道防線，時(shí)刻保衛(wèi)機(jī)體，抵抗抗原入侵、識(shí)別和清除人體異常細(xì)胞，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。其中參與腫瘤調(diào)控的免疫細(xì)胞主要包括T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）、NK細(xì)胞以及髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）等[14]。其中針對(duì)改善CRF 的研究以T 淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞為主。

2.2.1 對(duì)T 淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用 T 淋巴細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用。T淋巴細(xì)胞根據(jù)其表面膜分子和生物學(xué)功能分為許多亞群，對(duì)淋巴細(xì)胞亞群的分析能夠反映腫瘤患者當(dāng)前的免疫功能。其中CD3+反映機(jī)體整體的免疫狀態(tài)；CD4+和CD8+則分別起著促進(jìn)機(jī)體免疫和抑制機(jī)體免疫的功能，其二者比值則動(dòng)態(tài)反應(yīng)機(jī)體的免疫平衡狀態(tài)。黃小玲[15]運(yùn)用龜鹿二仙膠湯治療大腸癌CRF 患者33 例，研究結(jié)果表明治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的百分比水平均較治療前改善，且高于對(duì)照組，證實(shí)該方可提高機(jī)體免疫功能，減輕CRF 程度，改善患者生存質(zhì)量。劉暢等[16]研究發(fā)現(xiàn)，肺巖寧方聯(lián)合抗瘤增效方可提高中晚期肺腺癌化療后的CD3+、CD4+、CD8+水平，可緩解疲乏程度，提高外周血淋巴細(xì)胞水平。張建軍等[17]研究證實(shí)，八珍湯加味可升高大腸患者癌術(shù)后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，有效改善大腸癌術(shù)后CRF 癥狀。李文濤[18]研究表明，調(diào)益三焦針灸法干預(yù)中晚期非小細(xì)胞肺癌CRF患者，可明顯緩解其疲乏癥狀，認(rèn)為與其提高患者CD3+、CD4+、CD8+的計(jì)數(shù)含量，提高免疫功能有關(guān)。張瑩瑩等[19]研究表明，六君子湯可緩解宮頸癌輔助治療后的疲乏不適癥狀,減輕放、化療后的免疫抑制，可能與其提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平相關(guān)。免疫功能失調(diào)與CRF 發(fā)病有一定相關(guān)性，中醫(yī)藥治療通過(guò)提高T 淋巴細(xì)胞水平，重塑免疫微環(huán)境，從而緩解腫瘤患者CRF癥狀。

2.2.2 對(duì)NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用 NK細(xì)胞是一種獨(dú)特的淋巴細(xì)胞，與其他免疫細(xì)胞不同的是，其殺傷活性無(wú)MHC限制，無(wú)需特異性抗原刺激即可殺死靶細(xì)胞。史永亮等[20]研究認(rèn)為，腸益煎聯(lián)合化療方案對(duì)比大腸癌術(shù)后單純輔助化療方案，可顯著降低觀察組治療后的疲乏量表評(píng)分，且觀察組的NK 細(xì)胞水平高于治療前水平。夏小健等[21]研究氣血舒服散治療氣血兩虛證CRF 患者，結(jié)果顯示患者的NK 細(xì)胞水平呈上升趨勢(shì)。李正等[22]將90 例非小細(xì)胞肺癌CRF 患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，其中對(duì)照組給予介入化療GP 方案，治療組在此基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰方，治療后發(fā)現(xiàn)治療組的疲乏量表總評(píng)分遠(yuǎn)低于對(duì)照組，且NK 細(xì)胞活性高于同期對(duì)照組，可有效改善患者免疫水平，減輕CRF癥狀。吳輝淵等[23]納入120例中晚期肺癌CRF患者，探討熱敏灸對(duì)CRF 的治療效果，結(jié)果顯示可降低RPFS總評(píng)分各維度評(píng)分并提高NK細(xì)胞數(shù)，從而達(dá)到緩解臨床癥狀，提高機(jī)體修復(fù)力的目的。NK 細(xì)胞作為機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，憑其獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制，在腫瘤免疫中發(fā)揮重要的作用。有證據(jù)表明，放化療會(huì)加速惡性腫瘤患者免疫功能的下降，加重疲乏癥狀，其表現(xiàn)為NK細(xì)胞活性下降，因此通過(guò)中醫(yī)藥手段可擴(kuò)增NK 細(xì)胞數(shù)量，提高NK 細(xì)胞活性，有效改善CRF。

2.3 從免疫分子角度調(diào)節(jié)CRF免疫分子是廣義上具有免疫能力的物質(zhì)，包括免疫球蛋白、細(xì)胞因子、補(bǔ)體等。針對(duì)CRF患者，中醫(yī)藥對(duì)免疫分子起著不同的調(diào)節(jié)作用。李志明[24]納入腸癌脾腎虧虛型CRF 患者150例，評(píng)估疲乏和血清細(xì)胞因子水平之間的相關(guān)性，治療組予健脾益腎中藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組INF-γ、IL-2、Th1/Th2 水平均較對(duì)照組顯著升高，疲乏癥狀改善明顯，提示CRF 發(fā)生與免疫分子水平有一定相關(guān)性，且通過(guò)中醫(yī)治療可糾正Th1/Th2失衡來(lái)治療CRF。另有研究表明，參麥注射液[25]、阿膠黃芪口服液[26]等中成藥可提高人體免疫力，緩解CRF 患者疲乏癥狀，認(rèn)為其作用機(jī)制可能與增加人體免疫球蛋白IgA、IgM、IgG含量相關(guān)。王虛實(shí)等[27]將100例宮頸癌伴疲乏患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組行TP 新輔助化療方案，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加口服西黃丸，12 周后評(píng)價(jià)治療效果，結(jié)果治療組患者疲乏及生存質(zhì)量評(píng)分均較前下降，且各項(xiàng)評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組；兩組血清IgA、IgM 水平均較本組化療后降低，但治療組高于對(duì)照組，提示TP 新輔助化療可導(dǎo)致晚期宮頸癌患者免疫功能抑制，而加用西黃丸可在一定程度上改善免疫抑制，增強(qiáng)體液免疫，提高患者預(yù)后，從而減輕CRF。陳丹等[28]發(fā)現(xiàn)隔姜灸關(guān)元、氣海穴可通過(guò)糾正失衡的炎癥因子（IL-1、TNF-α、TGF-β）以改善晚期肝癌患者的疲乏及營(yíng)養(yǎng)狀況。游怡[29]研究發(fā)現(xiàn)，扶正解毒方聯(lián)合針刺可上調(diào)免疫球蛋白水平，能有效改善腸癌術(shù)后輔助化療的疲乏癥狀，認(rèn)為與其激活體內(nèi)免疫分子，抑制腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)。健脾類方劑治療CRF的Meta 分析顯示[30]，基于益氣健脾治療CRF 可提高Th1細(xì)胞因子水平，并降低Th2含量，達(dá)到免疫平衡狀態(tài)，從而改善CRF臨床癥狀。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，現(xiàn)階段研究表明，免疫功能低下與CRF 發(fā)病呈正相關(guān)關(guān)系，兩者互為因果，互相影響。當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，隨之而來(lái)就是疾病的發(fā)生、發(fā)展，伴隨疾病的進(jìn)展，患者CRF 的癥狀會(huì)進(jìn)一步加重。因此改善患者免疫功能是解決CRF 的有效手段之一。中醫(yī)藥治療CRF主要通過(guò)調(diào)節(jié)免疫器官、免疫細(xì)胞及免疫活性物質(zhì)來(lái)鼓舞人體正氣，從而改善免疫抑制功能、調(diào)節(jié)免疫紊亂，重塑免疫微環(huán)境，有效緩解CRF 臨床癥狀。從目前研究來(lái)看，基礎(chǔ)研究相對(duì)較少，其具體作用機(jī)制及治療靶點(diǎn)尚未明確，因此需要深化機(jī)制探討的基礎(chǔ)研究，為中醫(yī)藥治療CRF提供有力證據(jù)。