基于真實世界數(shù)據(jù)挖掘廈門地區(qū)中醫(yī)論治境外輸入新型冠狀病毒肺炎用藥規(guī)律※

李娜芬 鄭芳萍 李晨瑤 陳秋旻 林寶華 姚向陽 黃獻鐘 趙能江 吳彩勝 顏智力 陳學勤▲

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，簡稱“新冠肺炎”，是指感染新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)所引起的肺炎，以發(fā)熱、干咳、乏力等為主要臨床表現(xiàn)，具有強烈傳染性、流行性及易感性等特點[1-2]，屬于《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病。此次疫情自2019年12月底暴發(fā)以來，在全球不斷蔓延，形式極為嚴峻。目前尚無特效的治療藥物，對癥支持仍是臨床治療的主要手段。新冠肺炎隸屬中醫(yī)“疫病”范疇，為感受“戾氣”之邪所致。中醫(yī)藥治療疫病歷史源遠流長，除了中醫(yī)古籍記載的“瘧疫”“痢疫”“小兒時疫”等之外，還在SARS、MERS 等傳染病的防治中發(fā)揮了重大作用且療效顯著。國家衛(wèi)生健康委員會和國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布了一系列《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，明確將中醫(yī)納入治療方案中，在國家政策的大力推動下，中醫(yī)藥在新冠肺炎的防治中廣泛應(yīng)用并取得良好的臨床療效。故專家學者們紛紛投入對中醫(yī)藥防治新冠肺炎的研究中，方興未艾。而真實世界研究是一類基于真實臨床數(shù)據(jù)開展的臨床研究[3]，目前已廣泛運用于挖掘中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的研究中[4]，如中藥處方挖掘、中醫(yī)證素證型探索及中醫(yī)體質(zhì)分析等。因此本研究基于真實世界數(shù)據(jù)研究方法，對廈門地區(qū)境外輸入新冠肺炎患者的中醫(yī)用藥規(guī)律進行分析及總結(jié)，以期為新冠肺炎的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源收集2021 年4 月至2021 年10 月在廈門大學附屬第一醫(yī)院杏林分院收治的廈門地區(qū)境外輸入新冠肺炎確診病例223例。

1.2 診斷標準參照國家衛(wèi)生健康委員會、國家中醫(yī)藥管理局印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[5]的診斷標準與臨床分型。其中確診病例為疑似病例同時具備以下病原學或血清學證據(jù)之一者：（1）實時熒光RT-PCR 檢測新型冠狀病毒核酸陽性；（2）病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源；（3）新型冠狀病毒特異性IgM 抗體和IgG 抗體陽性；（4）新型冠狀病毒特異性IgG 抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復期IgG 抗體滴度較急性期呈4 倍及以上升高。

1.3 納入標準(1)符合上述診斷標準；(2)患者乃是在國外感染新型冠狀病毒后回到國內(nèi)；(3)中藥處方信息完整，且非單味藥處方；(4)中藥劑型為湯劑；(5)個人中藥處方完全重復者只取其一。

1.4 排除標準(1)未服用中藥者；(2)中藥用法為熏洗、灌腸等外用者。

1.5 數(shù)據(jù)標準化處理參照2015 版《中華人民共和國藥典》[6]及全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中藥學》[7]，將中藥處方所涉及的中藥名稱、四氣五味、歸經(jīng)及藥物功效進行統(tǒng)一規(guī)范化處理并分類。

1.6 數(shù)據(jù)錄入與分析采用雙人錄入模式，一個人負責錄入，另一個人負責審核，嚴格確保數(shù)據(jù)的準確性。采用“古今醫(yī)案云平臺（V2.2.1）”軟件（中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所提供）進行用藥規(guī)律分析，包括中藥使用頻次分析，中藥性味、歸經(jīng)及功效分析，中藥關(guān)聯(lián)分析，中藥聚類分析及中藥復雜藥理分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥使用頻次統(tǒng)計223 例新冠肺炎患者的中藥處方中涉及156 味中藥，總用藥頻次3181 次，使用頻次排名前10 位中藥分別為：黃芩185 次（82.96%）、柴胡183 次（82.06%）、甘草172 次（77.13%）、半夏168次（75.34%）、茯苓130 次（58.30%）、貫眾120 次（53.81%）、桔 梗115 次（51.57%）、白 術(shù)110 次（49.33%）、陳 皮103 次（46.19%）、沙 參77 次（34.53%）。詳見表1。

表1 中藥使用頻次統(tǒng)計（排名前10位）

2.2 中藥屬性統(tǒng)計

2.2.1 中藥四氣 根據(jù)古今醫(yī)案云平臺將四氣細分為溫、微溫、平、涼、微寒、寒、大寒、熱、大熱，其中使用頻次排名前4 位依次為：溫883 次（27.76%）、微寒782次（24.58%）、平638次（20.06%）、寒495（15.56%）。詳見表2。

表2 中藥四氣使用頻次統(tǒng)計

2.2.2 中藥五味 根據(jù)古今醫(yī)案云平臺將五味細分為酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀、微酸、微苦、微甘、微辛、微咸、微澀。通過分析得出主要的藥味為苦1512 次（47.53%）、辛1493 次（46.93%）、甘1275 次（40.08%），微辛、微咸、微酸及微澀等藥味未涉及。詳見表3。

表3 中藥五味使用頻次統(tǒng)計

2.2.3 中藥歸經(jīng) 通過分析發(fā)現(xiàn)治療新冠肺炎的藥物歸經(jīng)使用頻次排名前3 位依次為：肺經(jīng)2232 次（70.17%）、脾 經(jīng)1553 次（48.82%）、胃 經(jīng)1484 次（46.65%）。詳見表4。

表4 中藥歸經(jīng)使用頻次統(tǒng)計

2.3 中藥功效統(tǒng)計基于數(shù)據(jù)挖掘223 例患者中藥處方的主要功效，發(fā)現(xiàn)使用頻次排名前3 位依次為：清熱解毒藥413 次（12.98%）、燥濕化痰藥271 次（8.52%）、降逆止嘔藥207次（6.51%）。詳見表5。

表5 中藥功效使用頻次統(tǒng)計（排名前10位）

2.4 藥物關(guān)聯(lián)度分析

2.4.1 中藥關(guān)聯(lián)分析 對中藥進行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度為0.3，置信度為0.5，得到不同組方藥對43對。詳見表6。其中支持度表示二者同時出現(xiàn)的概率；置信度表示前者出現(xiàn)時，后者出現(xiàn)的概率；提升度大于1表示藥物組合有統(tǒng)計學意義[8]。同時利用復雜網(wǎng)絡(luò)分析功能，得到中藥內(nèi)服治療新冠肺炎的核心方藥20味：柴胡、黃芩、半夏、茯苓、陳皮、甘草、桔梗、貫眾、北沙參、前胡、白術(shù)、蟬蛻、厚樸、太子參、紫菀、苦杏仁、廣藿香、枳殼、防風、黃芪。其中核心藥物組合為柴胡、黃芩、半夏、茯苓、陳皮、甘草、桔梗、貫眾、沙參、前胡，為小柴胡湯合二陳湯化裁而來。詳見圖1。

表6 關(guān)于關(guān)聯(lián)規(guī)則的高頻藥對（置信度0.5、支持度0.3）

圖1 中藥復雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.4.2 中藥聚類分析 對使用頻次排名前35 位的中藥進行聚類分析，生成的樹狀圖中橫軸距離與藥物間親密度成反比，當距離為9時，可將高頻中藥聚為4類。聚類一為：貫眾、白術(shù)、甘草、半夏、黃芩、柴胡；聚類二為：桔梗、茯苓、陳皮、前胡、枇杷葉、沙參、蟬蛻、枳殼、防風、黃芪、桑葉、竹茹、枳實；聚類三為：厚樸、知母、草果仁、檳榔、太子參、魚腥草、薏苡仁、金銀花；聚類四為：藿香、神曲、蒼術(shù)、紫菀、桂枝、杏仁、麻黃、石膏。詳見圖2。

圖2 中藥聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 用藥原則：寒溫并舉，以溫為主；肺脾同治，間者并行基于數(shù)據(jù)挖掘中藥藥性，發(fā)現(xiàn)中藥四氣使用頻次最高的為溫、次之為微寒?！稘駸嵴摗分杏涊d“且吾吳濕邪害人最廣……濕勝則陽微”。濕為陰邪，易傷陽氣，陽氣為濕邪所傷，故“陽微”，又因陽氣不足，氣不化水，水濕痰飲聚集為患，“陽微”則“濕更勝”，二者互為因果。張仲景早在《金匱要略》中就道明了水濕痰飲的治療原則：“病痰飲者，當以溫藥和之”。陽氣充足，在外則開發(fā)腠理，在內(nèi)能通調(diào)水道，故水濕痰飲停聚為患，理當溫陽為先。

對中藥歸經(jīng)進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)藥物主要歸肺、脾、胃三經(jīng)。此外，中藥五味中使用頻次最高的為苦、辛、甘，苦味入心，辛味入肺，甘味入脾?！稖責嵴摗分杏涊d：“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?。”《溫病條辨》中也有云：“凡病溫者，始于上焦，在手太陰?！泵鞔_指出瘟疫外侵，首先犯肺，這與臨床上新冠肺炎患者多以咳嗽、咳痰、咽干等肺系癥狀為首發(fā)表現(xiàn)相符[9]。瘟疫傳變迅速，邪氣由手太陰內(nèi)傳至足陽明、足太陰，為“順傳”，傳至心包，則為“逆?zhèn)鳌??！端貑枴吮静髡摗吩疲骸伴g者并行，甚者獨行。”疫戾之邪由表入里侵犯人體，當表里同治，肺脾同調(diào)。

基于上述中藥性味及歸經(jīng)統(tǒng)計分析，得出此次治療新冠肺炎的中藥藥性以溫、微寒為主，病位在于肺，涉及脾、胃等臟腑。由此總結(jié)用藥原則為：寒溫并舉，以溫為主；肺脾同治，間者并行。

3.2 治療原則：宣肺祛邪，清熱燥濕；開達膜原，通利三焦此次治療新冠肺炎的中藥功效主要為清熱解毒、燥濕化痰、降逆止嘔，且在使用頻次排名10 位的中藥中，大多數(shù)為清熱解毒藥?，F(xiàn)代藥理學研究[10]證實了清熱解毒藥，如金銀花、連翹、穿心蓮、魚腥草、黃芩、板藍根等，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化應(yīng)激等作用。臨床上發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者的降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、白介素-6 等炎癥指標均有不同程度的升高[11]，相關(guān)研究[12-14]也表明新冠肺炎的嚴重程度與機體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，“細胞因子風暴”是導致新冠肺炎急性加重的重要因素之一，而中藥對新冠肺炎及細胞因子風暴具有多靶點的免疫調(diào)節(jié)作用。此外，“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，“脾主升清，胃主降濁”，疫戾之邪侵犯肺、脾、胃臟，還容易出現(xiàn)咳痰、腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀[15-16]，故治以燥濕化痰、降逆止嘔。

在中藥五味中使用頻次最高的為苦，其次為辛，次之為甘?？辔度胄模嗄苄?、能燥、能堅；辛味入肺，辛能散、能行，可宣肺祛邪?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸盁嵋趦?nèi)，治以咸寒，佐以甘苦……以苦發(fā)之；濕淫于內(nèi)，治以苦熱，佐以酸淡，以苦燥之……”苦味藥物既能清熱瀉火，又能清熱燥濕。疫戾之邪外侵，當以祛邪為要，“邪去則正安”，故治療上以宣肺祛邪、清熱燥濕為主。而甘味入脾，甘能補、能和、能緩，脾胃為后天之本，氣血生化之源，甘味藥物補脾建中，不僅適用于易感人群增強免疫力，也適用于久病、大病之后補虛培源。《素問·刺法論》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！薄鹅`樞·百病始生》亦記載：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人?！北砻髡龤獠蛔闶前l(fā)病的內(nèi)在因素，祛邪固然重要，扶正固本也是新冠肺炎預防及后期治療的關(guān)鍵。

氣機的升降出入是五臟六腑生理功能得以運轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)。少陽為樞，乃表里出入之通道。濕邪疫毒最易彌漫三焦、遏阻氣機，故治療上注重和解少陽，通利三焦。在223例患者的中藥處方中，支持度排名前三的藥對為：柴胡-黃芩、半夏-柴胡、黃芩-甘草，均為小柴胡湯的組成藥物。通過中藥復雜網(wǎng)絡(luò)分析，得出核心藥物組合為柴胡、黃芩、半夏、茯苓、陳皮、甘草、桔梗、貫眾、沙參、前胡，也是由小柴胡湯合二陳湯化裁而來。小柴胡湯可調(diào)暢氣機，通利三焦，臨床上對于高熱不退的新冠肺炎患者選用小柴胡湯，常達到滿意的退熱效果[17]。網(wǎng)絡(luò)藥理學研究[18]也證實了小柴胡湯可通過抑制病毒感染宿主細胞及自我復制的進程、抑制細胞因子風暴、改善低氧血癥等機制防治新冠肺炎。對使用頻次排名前35 位的中藥進行聚類分析，得出小柴胡湯、達原飲、麻黃湯及麻杏石甘湯等4 個主要聚類方。丁兆輝等[19]認為濕熱疫毒從膜原上犯，逆?zhèn)餍陌?，彌漫三焦是新冠肺炎患者病情迅速變化及“白肺”形成的重要原因之一，故早期進行中藥干預，截斷傳變途徑，防止病情惡化至關(guān)重要。達原飲有開達膜原，通利三焦的功效，可防止?jié)駸嵋叨緩哪ぴ戏?。此外，“肺者，五臟六腑之蓋也”，能宣發(fā)衛(wèi)氣于表，抵御外邪，但因其清虛嬌嫩之性，且易受邪擾，故治療上以輕清、宣散為貴，麻黃湯、麻杏石甘湯等類方，正是符合肺臟的用藥特點。

《金匱要略》開篇便闡述了“未病先防、已病防變”的思想，其關(guān)鍵在于對已病之臟、欲傳之臟、調(diào)控之臟的整體治療。新冠肺炎的治療也不外乎此，病位在肺、脾、胃等臟腑，故治以宣肺祛邪、清熱燥濕；疫毒可從膜原上犯，彌漫三焦，故注重開達膜原、通利三焦；正氣不足為發(fā)病的內(nèi)因，故兼扶正固本以增強抗病能力。

3.3 中醫(yī)病機：濕邪貫穿始終，偏于濕熱中醫(yī)講究辨證論治，在辨證的基礎(chǔ)上方可因證立法，隨法選方，據(jù)方施藥。此次治療新冠肺炎的中藥藥性以溫、微寒為主，藥味多為苦、辛之品，藥物的主要功效多為清熱解毒、燥濕化痰、降逆止嘔，一派清熱燥濕之象，可見核心病機仍在于濕，偏于濕熱。濕為長夏主氣，長夏為夏至到處暑之間的節(jié)氣，為夏秋之交，四月至十月剛好處于其中，此時陽熱尚盛，雨水且多，《溫病條辨》有云：“溫盛為熱，木生火也。熱極濕動，火生土也。上熱下濕，人居其中而暑成矣?！睗耠m為陰邪，但為火熱所生之物，又因其居于中央，寓于陰陽水火之間，蘊含陰陽之性，故易與溫熱、暑相兼致病，最終導致濕熱膠結(jié)難解[20]。這與其他學者觀念一致，認為新冠肺炎的病機主要在于濕熱[21-22]。

4 結(jié)語

本研究基于真實世界數(shù)據(jù)挖掘223 例廈門地區(qū)境外輸入新冠肺炎患者中藥處方的用藥規(guī)律，得出用藥原則為：寒溫并舉，以溫為主；肺脾同治，間者并行。濕為此次新冠肺炎的核心病機，偏于濕熱。治療上以宣肺祛邪，清熱燥濕，開達膜原，通利三焦為原則。與本土病例用藥特點[23-24]相比，二者藥味上均以辛、苦、甘為主，主要歸肺、脾、胃三經(jīng)，“清熱祛濕”仍是治療大法。但此次境外輸入病例用藥上其藥性更偏向于溫，可見治療上更加注重固護陽氣，重在宣肺溫化。中醫(yī)藥在疫病防治上具有幾千年的寶貴經(jīng)驗，其核心在于整體觀念和辨證論治，雖然疾病會因地域差異、氣候環(huán)境及人文飲食等因素而變證百出，但抓住疾病的主要病機，便可臨證加減，靈活應(yīng)用。

本研究人群為境外輸入病例，恰恰進一步驗證了中醫(yī)藥在疫病防治上的臨床療效，同時也有利于進一步推動中醫(yī)藥治療新冠肺炎全球化，進一步增強中醫(yī)藥的文化自信。但研究仍存在一定的不足：境外輸入病例的地域來源較為分散，不能代表不同地域新冠肺炎患者的用藥規(guī)律，在今后的研究中可加大樣本量，進行多中心、大樣本的用藥規(guī)律研究，“因地制宜”從而充分發(fā)揮中醫(yī)藥在疫病防治上的獨特優(yōu)勢。