基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》探討東北部名老中醫(yī)論治寒性疾病用藥配伍規(guī)律※

劉雨昕 翟雙慶 劉金濤 張鈺欣

寒性疾病指機體感受陰寒邪氣，或素體陰盛陽虛，陰陽失衡，進而表現(xiàn)為具有肢冷、畏寒等“寒象”的一類疾病[1]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中廣泛應(yīng)用了“象思維”這一通過認知事物外在征象，進而尋找、提煉其內(nèi)在聯(lián)系、規(guī)律的方法論[2]，以“象”論述了疾病的病因、病機、治法。對于寒性疾病，《黃帝內(nèi)經(jīng)》同樣通過“象思維”進行了總結(jié)，這為后世醫(yī)家在寒性疾病的診治方面提供了重要的理論基礎(chǔ)，其思維要領(lǐng)又借由一代代名老中醫(yī)得以傳承。

我國東北部地區(qū)氣候寒冷，陰氣匯聚，久居者易感受寒邪，發(fā)為寒性疾病?！端貑枴ぎ惙ǚ揭苏摗贩Q之為：“北方者，天地所閉藏之域也。其地高陵居，風(fēng)寒冰冽，其民樂野處而乳食，臟寒生滿病?！盵3]115因此，東北部名老中醫(yī)在寒性疾病的診療方面積累了豐富經(jīng)驗。從《黃帝內(nèi)經(jīng)》相關(guān)條文論述出發(fā)，對東北部名老中醫(yī)這些中醫(yī)藥學(xué)術(shù)傳承、發(fā)展先驅(qū)者的臨床醫(yī)案進行數(shù)據(jù)挖掘，從虛實兩方面提綱挈領(lǐng)，可理論結(jié)合實際，總結(jié)、提煉其在治療寒性疾病方面的臨床經(jīng)驗和用藥配伍規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來源檢索名醫(yī)傳承平臺（由北京中醫(yī)藥大學(xué)及中國科學(xué)院計算技術(shù)研究所研發(fā)）中吉林、黑龍江、遼寧、內(nèi)蒙古等東北部地區(qū)，不同層次、不同學(xué)術(shù)流派擅治重大、難治疾病且堅持臨床的136位現(xiàn)代名老中醫(yī)（國醫(yī)大師、全國名中醫(yī)、第一至五屆名中醫(yī)傳承人）的所有醫(yī)案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①國醫(yī)大師、全國名中醫(yī)、第一至五屆名中醫(yī)傳承人的醫(yī)案；②患者臨床癥狀以“惡寒”“寒顫”“疼痛”“水腫”“腹脹”“噯氣”“分泌物、嘔吐物、排泄物質(zhì)清而稀，或無臭味”等《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載的寒性疾病表現(xiàn)為主；③治療方式為口服中藥湯劑；④首診醫(yī)案。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①醫(yī)案資料記錄不完整，包括主訴、證候、四診信息、中醫(yī)診斷、治法、方藥信息不全者，與該醫(yī)案名老中醫(yī)室站聯(lián)系補充缺失信息，無法補充者，予以排除；②醫(yī)案資料主訴、四診信息與證候等信息不一致者，與該醫(yī)案名老中醫(yī)室站聯(lián)系討論，討論后仍無法達成一致者，予以排除；③對醫(yī)案實質(zhì)內(nèi)容重復(fù)者，僅納入其中1 篇醫(yī)案，其余重復(fù)醫(yī)案予以排除。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范將納入醫(yī)案的信息進行標(biāo)準(zhǔn)化處理。處方中出現(xiàn)的藥物名稱依據(jù)《中華人民共和國藥典》（2020 版）進行規(guī)范；中醫(yī)證型依據(jù)《GB/T156657-1995中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證分類與代碼》及《GB/T16751.1-1997 中醫(yī)臨床診療術(shù)語疾病部分》進行規(guī)范；部分相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中未涉及的中醫(yī)證型，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》及導(dǎo)師意見進行補充。

1.5 分析軟件借助Microsoft Excel 2019、SPSS Modeler 18.0及SPSS 20.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

1.6 數(shù)據(jù)錄入及質(zhì)量控制于名醫(yī)傳承平臺上采集、錄入的醫(yī)案信息由各名老中醫(yī)的室站傳承人負責(zé)，建立的醫(yī)案數(shù)據(jù)庫由的課題組成員進行監(jiān)督及審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.7 頻數(shù)分析將納入的所有醫(yī)案按照證型分為實寒和虛寒兩類，統(tǒng)計實寒和虛寒證型中各證型及處方中藥物出現(xiàn)的頻次，挖掘出寒性疾病的證型分布規(guī)律及應(yīng)用的高頻藥物（n≥20），并在此基礎(chǔ)上，進一步進行藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以及聚類分析，挖掘東北部名老中醫(yī)在治療寒性疾病中的用藥配伍特點。

1.8 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析運用SPSS Modeler 18.0，以Apriori算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定最小支持度為20%，最小置信度為90%。

1.9 聚類分析運用SPSS 20.0，將頻數(shù)分析中得出的高頻數(shù)藥物（n≥20）進行系統(tǒng)聚類分析，分組距離>15為界，變量的距離測量采用Pearson相關(guān)系數(shù)。

2 結(jié)果

納入來自李中宇、白長川、董克勤、黃永生、劉鐵軍、張靜生、全炳烈（排名不分先后）共7 位東北部名老中醫(yī)的醫(yī)案294 則（納入醫(yī)案篩選流程見圖1），其中實寒醫(yī)案共113則，虛寒醫(yī)案共181則，中醫(yī)證型共18種，藥物共211味，共計4147藥次。

圖1 納入醫(yī)案篩選流程圖

2.1 頻數(shù)分析統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，共納入13 種實寒中醫(yī)證型，5種虛寒中醫(yī)證型，其頻次分布結(jié)果見表1?？梢妼嵑嚓P(guān)證型中，頻數(shù)最高的5 個證型依次為：風(fēng)寒襲表證（31 次）、寒凝心脈證（18 次）、寒邪犯胃證（14 次）、風(fēng)寒犯肺證（13 次）、風(fēng)寒痹阻證（11次）；虛寒相關(guān)證型中，頻數(shù)最高的5 個證型依次為：脾胃陽虛證（137 次）、脾腎陽虛證（34 次）、沖任虛寒證（5次）、陽虛外感證（3次）、陽虛血瘀證（2次）。

表1 寒性疾病中醫(yī)證型頻次分布

共納入藥物211 味，藥物頻次分布結(jié)果見表2。實寒相關(guān)證型中出現(xiàn)頻次最高的為甘草（64次）、桂枝（51 次）、麻黃（48 次）、陳皮（46 次）、白術(shù)（39 次）等藥物；虛寒相關(guān)證型中出現(xiàn)頻次最高的為甘草（146次）、黃芪（127次）、白術(shù)（108次）、陳皮（106次）、白芍（103次）等藥物。

表2 寒性疾病處方高頻次藥物（n≥20）

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘以Apriori算法依照設(shè)定的最小支持度及最小置信度，提取出寒性疾病處方有效的強關(guān)聯(lián)規(guī)則36 條，其中實寒關(guān)聯(lián)規(guī)則17條，虛寒關(guān)聯(lián)規(guī)則19 條，結(jié)果見表3。按置信度降序排序，實寒處方中前5項關(guān)聯(lián)規(guī)則為：苦杏仁，桂枝→麻黃；苦杏仁，桂枝→甘草；苦杏仁，麻黃，桂枝→甘草；苦杏仁，麻黃，甘草→桂枝；麻黃，桂枝→甘草。虛寒處方中前5項關(guān)聯(lián)規(guī)則為：大棗→甘草；大棗，黃芪→甘草；黨參，陳皮→白術(shù)；陳皮，黃芪→甘草；大棗→黃芪。

表3 寒性疾病處方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度≥20%，置信度≥90%）

2.3 聚類分析在頻數(shù)分析結(jié)果基礎(chǔ)上，將實寒及虛寒處方中的藥物進行系統(tǒng)聚類分析（分組距離>15為界），得出治療寒性疾病的藥物聚類組7組，其中實寒聚類組3組，虛寒聚類組4組，結(jié)果見表4、圖2-3。

圖2 實寒處方聚類分析樹狀圖

表4 寒性疾病處方聚類分析

3 討論

3.1 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中對寒性疾病的論述

3.1.1 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中寒性疾病的癥狀表現(xiàn) 寒性陰、清冷、凝滯、收斂。如《素問·陰陽應(yīng)象大論》中云“陰勝則寒”[3]53，《素問·氣交變大論》中則描述為“北方生寒，寒生水，其德凄滄，其化清謐，其政凝肅，其令寒，其變凜冽，其災(zāi)冰雪霜雹”[3]570，這是《黃帝內(nèi)經(jīng)》對“寒”的認識，并將具有寒之“象”的事物、現(xiàn)象歸為一類。因此，在寒性疾病的臨床癥狀方面，《黃帝內(nèi)經(jīng)》亦通過“寒”“冷”“涼”“凄”“凝”“灑灑”“清”等字詞，描述了這一類具有“寒象”的疾病。如《素問·診要經(jīng)終論》言“秋刺冬分，病不已，令人灑灑時寒”[3]137，描述了誤用刺法傷腎導(dǎo)致的顫抖、畏寒；《素問·至真要大論》云“寒生春氣，流水不冰，民病胃脘當(dāng)心而痛，上支兩脅，鬲咽不通，飲食不下，舌本強，食則嘔，冷泄腹脹，溏泄瘕水閉，蟄蟲不去，病本于脾”[3]707，描述了感受寒邪之會后出現(xiàn)胃脘部疼痛、納差、泄瀉、腹脹等癥狀；《素問·舉痛論》言“脈寒則縮蜷，縮蜷則脈絀急，則外引小絡(luò)，故卒然而痛”[3]329，描述了寒邪凝結(jié)氣血而導(dǎo)致的疼痛、肢體蜷縮；而《素問·至真要大論》中謂“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”[3]707，即疾病所致的液體排泄物澄澈、稀薄、清冷，如膿液稀淡、痰涎清稀、帶下清冷、小便清長、大便稀薄、臭味不顯等。這些寒性疾病的相關(guān)癥狀雖較為繁雜，但均與寒這一“象”的特點密切相關(guān)，可通過寒性疾病的病因、病機進行分類、提煉。

3.1.2 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中寒性疾病的病因、病機與治法 寒性疾病的病因在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中可分為兩大類：一者為感受寒邪傷于外，如《素問·六元正紀大論》言“寒氣數(shù)舉，則霿霧翳，病生皮腠，內(nèi)舍于脅，下連少腹而作寒中，地將易也”[3]628；二者為寒冷飲食傷于內(nèi)，如《素問·咳論》中云“其寒飲食入胃，從肺脈上至于肺則肺寒，肺寒則外內(nèi)合邪因而客之，則為肺咳”[3]324。不論是何種病因?qū)е碌暮约膊?，其根本病機為陰氣偏盛、陰陽失衡，如《素問·陰陽應(yīng)象大論》言“陰盛則寒”[3]53，而根據(jù)機體陽氣的盛衰又可分為以下兩種情況。

一者為陰盛陽遏，因外感寒邪或內(nèi)傷寒冷飲食，機體陽氣郁遏而陰氣偏盛，進而表現(xiàn)出具有“寒象”的各類臨床癥狀。如《素問·刺志論》云：“氣盛身寒，得之傷寒?！盵3]426《靈樞·寒熱》曰：“振寒灑灑，鼓頷，不得汗出，腹脹煩悗，取手太陰?！盵4]1340此時機體感受陰寒邪氣而陽氣未虛，雖可因腠理閉塞出現(xiàn)發(fā)熱，但必伴有惡寒、寒戰(zhàn)等“寒象”癥狀，正如《靈樞·歲露論》所言“寒則皮膚急，腠理閉”[4]1442。同時，寒遏陽氣，氣血運行不暢，亦可導(dǎo)致疼痛、脹滿等癥狀，如《素問·舉痛論》云“寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”[3]329，及《靈樞·水脹》所云“膚脹者，寒氣客于皮膚之間……腹大，身盡腫，皮厚，按其腹窅而不起，腹色不變”[4]1258。

二者為陽虛寒生，先天稟賦較弱或后天過用，導(dǎo)致陽氣虛弱，或感受寒邪日久損傷陽氣，導(dǎo)致機體陽氣偏衰，陰氣偏盛，從而表現(xiàn)為寒性疾病。如《素問·痹論》云：“其寒者，陽氣少，陰氣多，與病相益，故寒也?！盵3]364機體陽氣不足，溫煦功能減退，亦可出現(xiàn)畏寒、泄瀉等“寒象”。如《素問·玉機真臟論》云：“脈細，皮寒，氣少，泄利前后，飲食不入，此謂五虛?！盵3]175

而針對寒性疾病的病機，《素問·至真要大論》中則提出了“治諸勝復(fù)，寒者熱之……清者溫之”[3]731和“熱之而寒者，取之陽”[3]756的寒性疾病治療總原則，提示對實寒者當(dāng)用溫?zé)嶂幰造畛?，而對虛寒者則當(dāng)以補益陽氣為主。

3.2 寒性疾病的證型分布醫(yī)案納入結(jié)果顯示，東北部名老中醫(yī)對癥狀以“寒象”為主的寒性疾病進行辨證，其證型均與“寒”相關(guān)，故進一步將所納入的醫(yī)案依照證型分為“實寒”和“虛寒”兩大類，進行頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及聚類分析。證型頻數(shù)分析結(jié)果顯示，“實寒”證型中以與肺相關(guān)的證型（風(fēng)寒襲表證、風(fēng)寒犯肺證、風(fēng)寒襲肺證、表寒里飲證）出現(xiàn)頻次最高，為48次?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》認為，肺主一身之表，外合皮毛，開竅于鼻，故寒邪外襲，易導(dǎo)致肺氣不利、衛(wèi)陽郁遏，如《素問·宣明五氣》云：“五臟所惡……肺惡寒”[3]219，《靈樞·邪氣臟腑病形》云：“形寒寒飲則傷肺”[4]886；其次為與心相關(guān)的證型（寒凝心脈證），為18次，是因心主血脈，寒邪易使氣血凝滯，進而導(dǎo)致心脈痹阻不通，如《素問·調(diào)經(jīng)論》云：“血氣者喜溫而惡寒，寒則泣不能流”[3]483。因此，實寒證型高頻藥物既有解表散寒的麻黃、桂枝等藥物，又有當(dāng)歸、細辛等活血通脈的藥物。

“虛寒”證型中則是與脾相關(guān)的證型（脾胃陽虛證、脾腎陽虛證）出現(xiàn)頻次最高，為171 次。脾主運化，脾陽虛則運化不利，出現(xiàn)腹脹、腹瀉、腸鳴、腹痛伴大便稀、臭味不顯等“寒象”癥狀，如《靈樞·師傳》云“胃中寒，則腹脹，腸中寒，則腸鳴飧泄”[4]1103，《靈樞·五邪》云“陽氣不足，陰氣有余，則寒中腸鳴腹痛”[4]1044；其次則是與腎相關(guān)的證型（脾腎陽虛證），為34 次，《素問·陰陽應(yīng)象大論》云“其在天為寒，在地為水，在體為骨，在臟為腎”[3]53，表明寒邪易損腎陽，是同氣相求之理，《素問·至真要大論》同樣論述了：“諸寒收引，皆屬于腎”[3]707。

此外，頻數(shù)分析還顯示在寒性疾病處方高頻藥物之中，除了一派性味辛、溫、平的藥物，實寒證型中尚有一味苦寒瀉熱的大黃，虛寒證型中則有同樣性味苦寒的黃連、連翹，是因東北部地區(qū)氣候寒冷，其人陽氣內(nèi)蘊，在外感寒邪的同時往往兼有里熱，甚至陽虛內(nèi)寒、飲食滯積的同時胃腸仍可存在積熱或食積可化熱，相關(guān)體質(zhì)調(diào)查研究表明，東北部地區(qū)人群中濕熱體質(zhì)較多，這可能與東北部地區(qū)人群在生活中取暖設(shè)備好、冬季外出活動少、飲食偏肥甘厚膩有關(guān)[5-6]，因此在運用辛溫藥物解表散寒的同時配伍了大黃內(nèi)瀉里熱，運用甘溫藥物健脾升陽的同時配伍了黃連、連翹瀉胃腸之熱，配伍山楂、神曲等消食藥以祛食積之熱，即《素問·五常政大論》中“西北之氣，散而寒之，東南之氣，收而溫之”[3]593之意。

3.3 寒性疾病處方配伍規(guī)律分析

3.3.1 實寒相關(guān)證型的處方配伍 對實寒相關(guān)證型處方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果顯示實寒處方中多存在麻黃、桂枝、白芍、苦杏仁、甘草的配伍組合，即經(jīng)典的解表方劑麻黃湯、桂枝湯的組成成分，此外，還存在大黃與甘草的配伍組合，提示在應(yīng)用大黃清瀉里熱的同時，還應(yīng)配伍甘草顧護脾胃，以防傷正。實寒相關(guān)證型處方聚類分析則形成了3個聚類組：①麻黃，桂枝，白芍，苦杏仁，大黃，陳皮，半夏，甘草；②白術(shù)，附子，當(dāng)歸，黃芪；③生姜，大棗。其中第一組為散寒解表藥物和陳皮、半夏、大黃、甘草的組合，寒邪郁遏人體陽氣，則水液運化不利，易生濕邪，而寒又與濕同為陰邪，易相兼為病，《素問·氣交變大論》記載為“歲水不及，濕乃大行……民病腹?jié)M身重，濡泄寒瘍流水”[3]570，故此組藥物聚類提示對于東北部人群的表寒實證，在散寒的同時亦應(yīng)當(dāng)注意是否兼夾濕邪及內(nèi)熱的輕重程度，并合理配伍用藥。第二組為散寒止痛的附子配伍補氣溫脾的黃芪、白術(shù)和活血養(yǎng)血的當(dāng)歸，分別對應(yīng)寒邪的易傷陽氣和易凝滯氣血特征，提示在治療實寒證的同時亦應(yīng)注意是否存在寒盛傷陽導(dǎo)致的陽虛、寒凝血脈導(dǎo)致的血瘀血虛，并合理配伍黃芪、白術(shù)或當(dāng)歸等藥物。第三組則是解表散寒、調(diào)和營衛(wèi)、溫補脾胃的生姜、大棗，為經(jīng)典的藥對配伍，可在相應(yīng)的實寒證候中隨證選用。

3.3.2 虛寒相關(guān)證型的處方配伍 對虛寒相關(guān)證型處方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果顯示虛寒處方中，多存在黃芪、黨參、白術(shù)、陳皮、大棗、甘草之間的組合，此外還有桂枝與黃芪、甘草的組合，提示虛寒證型除應(yīng)用溫補藥物之外，亦要注重桂枝等溫通藥物的應(yīng)用，使陽氣得以通行，虛寒得以消減[7]。虛寒相關(guān)證型處方聚類分析則形成了5 個聚類組：①羌活，獨活，澤瀉，防風(fēng)，黃連，茯苓，半夏；②當(dāng)歸，升麻，白術(shù)，黨參，柴胡，干姜，陳皮；③神曲，山楂，連翹，萊菔子，大黃；④黃芪，桂枝，白芍，生姜，大棗；⑤吳茱萸，刺猬皮，香附，高良姜，砂仁。其中組1為祛風(fēng)散寒止痛的羌活、獨活、防風(fēng)配伍利水的澤瀉、茯苓，祛濕的半夏，以及瀉熱的黃連，為痹證的常用藥物組合，《素問·評熱病論》云“邪之所湊，其氣必虛”[3]287，機體陽氣虛衰，則寒更易挾風(fēng)、濕邪氣侵犯人體，提示對于虛寒相關(guān)證型若存在實邪，在補虛的同時亦要注意祛邪，而對于東北部地區(qū)人員，更要注意陰邪入侵之后化熱的可能，并配伍苦寒藥物以應(yīng)對。組2 則是經(jīng)典方劑補中益氣湯去黃芪、甘草加干姜的藥物組合，《素問·陰陽應(yīng)象大論》云“清氣在下，則生飧泄；濁氣在上，則生?脹”[3]53，陽氣不足，則機體推動、運化功能減退，易出現(xiàn)清氣不升的腹脹、泄瀉，此時當(dāng)從脾胃論治，又因是虛寒諸證，故配伍了溫中的干姜。組3 為消食的神曲、山楂、萊菔子配伍清熱導(dǎo)滯的大黃，可用于脾胃陽虛、運化不利的虛寒夾食證，表明雖為虛寒性疾病，同樣可配伍大黃導(dǎo)食積而下，使邪有出路，防其化熱。組4則為《金匱要略》中的經(jīng)典方劑黃芪桂枝五物湯，黃芪甘溫益氣，配伍桂枝、芍藥及生姜、大棗調(diào)營衛(wèi)、和表里。組5 則以散寒止痛的吳茱萸、高良姜，配伍疏肝行氣、和胃止痛的香附，健脾助運的砂仁和化瘀止痛的刺猬皮，是兼顧了寒邪易凝滯氣血的特性，以諸藥化解寒所致的氣郁血瘀。組1、組3 祛風(fēng)、寒、濕邪兼清里熱，以攻邪為主；組2、組4益氣、升陽、和營衛(wèi)，以扶正為主。且如圖3所示，虛寒藥物聚類組中組1、組2 以及組3、組4 又可聚成一類，表明東北部名老中醫(yī)在虛寒證疾病的治療中注重攻補兼施，且虛寒證疾病同樣可配伍黃連、大黃清瀉里熱。

圖3 虛寒處方聚類分析樹狀圖

3.4 小結(jié)寒性疾病是以“寒象”相關(guān)癥狀為主要表現(xiàn)的一類疾病，基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》相關(guān)條文，從實寒及虛寒兩方面出發(fā)，可得到寒性疾病的證型分布規(guī)律和東北部名老中醫(yī)在治療寒性疾病中的用藥配伍規(guī)律：實寒與肺、心關(guān)系密切，虛寒與脾、腎關(guān)系密切，而經(jīng)過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及聚類分析得出的藥物組合可應(yīng)用于治療對應(yīng)的寒性疾病，且對于里熱素盛者，即使是寒性疾病也可隨證合理配伍苦寒清熱藥物以清里熱，即“西北之氣，散而寒之”。而“寒象”癥狀與疾病本質(zhì)屬性不符的“真寒假熱證”及“真熱假寒證”由于無相關(guān)醫(yī)案可供納入，尚無法總結(jié)東北部名老中醫(yī)對其的用藥配伍規(guī)律，有待進一步納入醫(yī)案后進行探究。